神经系统不良反应是化疗最常见的不良反应，包括中枢神经系统不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物的剂量限制性不良反应。 神经系统不良反应可能会限制化疗药物的进一步使用，并影响患者的长期生活质量。 化疗相关神经系统不良反应的发生率可能被低估，肿瘤学家需要提高他们的意识、预警和**能力。 为指导临床实践，中华抗癌协会肿瘤支持专业委员会、中华抗癌协会临床化疗专业委员会广泛征求意见，基于临床证据，结合我国临床实际，制定了本共识，对化疗相关周围神经病变的预防、诊断和综合治疗达成了共识。 循证医学证据水平、推荐水平和共识定义见表1和表2。
一概述
化疗诱发的周围神经病变 （CIPN） 是一种与化疗药物相关的常见剂量限制性不良反应，在 90% 的化疗患者中约有 50% 发生，其中 30%-40% 会出现慢性神经系统不良反应。 例如，在接受多西他赛**治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在**2年后仍有CIPN症状;结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗两年后，CIPN发生率高达84%。 在一项针对恶性肿瘤患者的调查中，47% 的患者在化疗结束后 6 年仍有 CIPN 症状。 已知可引起CIPN的化疗药物包括铂类（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）、长春碱（如长春新碱）、紫杉烷类（如紫杉醇和多西他赛）、蛋白酶体或血管生成抑制剂（硼替佐米和沙利度胺），不同药物引起的CIPN的剂量阈值、发生率和临床特征见表3。 其他药物相关因素包括给药的单次剂量、药物的累积剂量和药物暴露的持续时间，以及联合方案中的其他药物相互作用。
CIPN的发病机制尚不完全清楚，目前认为其发生涉及多种因素，可能的发病机制包括：（1）化疗药物作用于髓鞘垫和背根神经节的感觉细胞体和轴突，释放促炎细胞因子，激活细胞凋亡信号级联反应，改变中枢和外周神经元的兴奋性， 并导致神经外膜脱离;（2）离子通道失调;（3）微管破坏和轴突转运障碍;（4）线粒体功能障碍和氧化应激;（5）免疫系统多因素触发异常，包括细胞因子分泌异常、免疫细胞功能异常等，导致神经炎症发展和感觉神经系统敏化;（6）轴突变性;（7）背根神经节感觉神经元损伤。
与 CIPN 发生相关的个体危险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退症、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁、促炎状态（促炎因子干扰素和白细胞介素-1 [IL-1] 升高和抗炎因子 IL-10 降低）和预先存在的神经病变。 除个体危险因素外，与化疗药物类型、药物暴露时间、治疗方案和合并用药相关的因素也是 CIPN 的重要危险因素。 未来，我们需要通过进一步整合基因组学（参与药代动力学、离子通道功能、神经不良反应和 DNA 修复的基因）和临床数据来开发 CIPN 风险**模型。
二. 二.第二CIPN的临床表现
CIPN分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变，其主要临床表现详见表4。
CIPN根据病程可分为急性CIPN和慢性CIPN。 急性CIPN多发生在化疗药物使用后短时间内，有的可逆转，有的发展为慢性CIPN，如奥沙利铂输注当天和输注后1 2天内发生的神经系统不良反应，主要表现为寒冷诱发的远端麻痹、感觉障碍或疼痛， 通常在 1 周内逆转慢性 CIPN 在**期间和之后持续存在。 急性期CIPN症状的严重程度与慢性神经病变的严重程度有关，具有一定的价值。 CIPN的症状通常随着化疗的继续而加重，化疗结束后CIPN症状迅速稳定，然后逐渐减轻。 需要注意的是，紫杉醇或奥沙利铂引起的神经系统不良反应在停止化疗后可能会恶化或改变，并持续多年甚至终生。
三CIPN的诊断
迄今为止，CIPN 的诊断标准尚未确定，由于未报告和医生评估不足，其发病率和严重程度经常被低估。 最佳评估方法是临床评估工具（不良事件通用术语标准）和患者报告结果测量的组合，包括EORTC QLQ-C30量表、EORTC CIPN20量表和EORTC CIPN20量表、QLQ-CIPN20量表，以及药物特异性不良反应评估量表，如癌症患者生活质量评估量表系统中的特定量表（紫杉烷和奥沙利铂神经不良反应特别评估量表）。所有这些评估工具都具有一定的诊断价值，并且没有证据表明哪种评估工具明显优越。 建议在给药前进行全面的神经系统检查，以评估基线神经系统状态并识别 CIPN 风险较高的患者。
建议用棉签或木棍评估触觉，冷热物体评估温度感，音叉测试评估振动感。 肌电图 （EMG） 可为临床评估提供额外信息，例如感觉神经动作电位振幅逐渐降低和神经传导速度受损，提示轴突受损。 然而，传统的神经传导参数通常不能反映患者的症状，不适合在**过程中监测CIPN的严重程度。 此外，虽然临床症状和功能恢复有所改善，但神经生理学评估指标没有明显改善。 其他评估工具，如躯体感觉电位，可以帮助确定近端感觉神经是否受损。 在超细纤维神经病变中，所有基于标准神经生理学的检查都可能正常，只有活检才能作为诊断的金标准。 定量感官测试（QST）测量感官刺激的检测阈值，以量化伤害性刺激、热刺激和振动感知的变化。 在乳腺癌患者中，QST 结果与患者报告的 CIPN 程度相关，可用于检测 CIPN 症状的变化并评估 CIPN** 效果。 目前尚无明确的生物标志物可用于诊断和监测 CIPN。 临床前研究表明，个体特异性遗传变异影响药物药代动力学、离子通道功能、神经系统不良反应和DNA修复等过程所涉及的基因的调控，从而影响CIPN的发生和严重程度。
建 议 1
1）CIPN尚无明确的诊断标准，部分临床评估工具具有一定的诊断价值（证据等级：质量，推荐水平：弱推荐
2）诊断应侧重于识别对患者生活质量影响最大的症状，首先区分神经性疼痛和单纯性功能障碍。如果疼痛是生活质量恶化的主要原因，则需要药物治疗**无剧烈疼痛的功能障碍适合物理治疗。 当疼痛和功能障碍同时发生时，**的组合是合理的选择（证据等级：质量，推荐水平：弱推荐
四CIPN 预防和 **
a） 预防CIPN
研究评估了抗惊厥药（普瑞巴林）、抗抑郁药、B 族维生素、钙镁矿物质和其他化学保护剂预防 CIPN 的有效性，但没有可靠或明确的临床益处证据。 因此，尚无高水平证据或指南共识推荐将其用于 CIPN 预防。 调整化疗药物的剂量可能有助于减少重度 CIPN，而不会影响疗效。 在非药物预防方面，一项针对 63 例患者针灸预防紫杉醇诱导的 CIPN 的随机对照研究结果显示，与非针灸相比，针灸对预防 CIPN 没有益处。 因此，该共识不推荐针灸预防CIPN。 需要注意的是，上述针灸预防CIPN的样本量和随访时间有限，专家组鼓励在高选择性人群中基于明确的临床终点进行临床研究。 在一项针对 2,250 例接受紫杉醇化疗的患者的荟萃分析中，冷冻**被证明是安全的，并且可能有效预防使用冷冻紫杉醇和手术手套加压**（感觉神经病变：RR 0.）。65，p<0.00001；运动神经病变：RR 018，p＝0.04)。另一项小型单臂研究表明，手术手套按压**可预防和减少白蛋白结合型紫杉醇诱导的周围神经病变，并降低 CIPN 的发生率。 因此，该共识建议使用冷冻分型**和手术手套加压**来预防紫杉烷诱导的周围神经病变。 临床前研究表明，靶向线粒体功能障碍、氧化应激途径、恢复微管稳定性、防止轴突变性和神经纤维脱髓鞘的化合物具有广阔的临床应用前景，例如使用匹非他林-L、HDAC6抑制剂、二甲双胍、抗氧化剂和过氧亚硝酸盐分解催化剂预防CIPN**。
建 议 2
1）可考虑使用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质等化学保护剂来预防CIPN，调整化疗药物的剂量和间隔以及使用间隔有助于减少重度CIPN的发生证据等级：质量，推荐水平：弱推荐
2） 冷冻分型**可预防和降低某些化疗药物（例如紫杉烷类）诱导的 CPIN （证据级别：质量，推荐级别：强烈推荐
3） 手术手套按压**可预防和降低白蛋白结合型紫杉醇诱导的 CIPN （证据等级：质量，推荐水平：弱推荐
b） CIPN**
CIPN相关的神经系统症状包括药物和非药物，药物进一步分为全身用药和局部用药。 调整化疗的剂量和间隔以及使用是目前限制重度CIPN的有效方法。
全身用药**
全身用药的建议**来自对其他类型的神经性疼痛的研究或低质量证据，包括抗癫痫药物、抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和阿片类药物，所有这些都是有症状的**药物。 现有指南仅推荐度洛西汀作为 cipn 神经性疼痛的一线药物。 全身性药物**应从低起始剂量缓慢调整，直到剂量达到最佳且可控的不良反应，同时注意合并用药的影响。 针对某些 CIPN 特异性病理分子（如白细胞介素 6 和基质金属蛋白酶 9 单克隆抗体）的单克隆抗体的临床前研究已显示出潜在的疗效。
血清素再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：度洛西汀对 CIPN 以外的周围神经病变有明显疗效，度洛西汀推荐用于 CIPN**。 在 231 例伴有神经性疼痛的 CIPN 患者中，与安慰剂相比，使用度洛西汀 5 周后疼痛程度显着降低（度洛西汀第 1 周每天 30 mg，5 周每天 60 mg）。 在 156 例神经性疼痛的 CIPN 患者中，度洛西汀 （30 mg d） 高于文拉法辛 （37）。5 mg d） 在减轻化疗引起的周围和运动神经病变的症状方面更有效。然而，重要的是要注意度洛西汀与肝脏代谢的其他药物的相互作用。 小病例报告显示，文拉法辛对 CIPN 比安慰剂更有效。
氨基丁酸（GABA）受体阻滞剂：普瑞巴林是一种新型GABA受体阻滞剂，在CIPN神经性疼痛中显示出有希望的疗效**。 在一项针对 82 例紫杉醇诱导的周围神经病变伴神经性疼痛患者的随机临床研究中，普瑞巴林 （150 mg d）** 和度洛西汀 （60 mg d）** 均在缓解神经性疼痛方面显示出良好的疗效，但度洛西汀 （38.）1%）低于普瑞巴林（92.）。5%)。
三环类抗抑郁药：两项关于阿米替林的随机安慰剂对照试验均为阴性，包括一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了低剂量阿米替林对 44 名 CIPN 和神经性疼痛患者**的疗效，持续 8 周（起始剂量为每日 10 mg，如果耐受，则逐渐增加剂量至每日 50 mg，然后稳定剂量持续 4 周），阿米替林未改善神经性疼痛症状。 此外，顺铂诱导的周围神经病变 （N 51） 的阶段研究结果显示去甲替林仅有适度的益处，但差异无统计学意义。
抗惊厥药：尽管加巴喷丁已被证明对多发性神经病有效，但 CIPN 的数据非常有限。 一项阶段随机、双盲、安慰剂对照研究 （N 115） 显示疼痛强度或感觉神经病变均未改善。 由于证据不足和严重的不良反应，卡马西平通常不推荐用于神经性疼痛，偶尔不推荐用于三叉神经痛。
阿片 类 药物：化疗期间使用羟考酮可降低 CIPN 相关疼痛的发生率。 德国神经病学会推荐阿片类药物作为神经性疼痛的三线治疗选择。
非阿片类止痛药：非阿片类镇痛药（如非甾体抗炎药、安乃近或扑热息痛）对神经性疼痛的疗效有限，并且可能出现多种潜在的不良反应。 然而，当慢性静脉功能不全引起手脚肿胀时，非甾体抗炎药可有效减轻肿胀和疼痛，导致组织压力增加，导致周围神经损伤和神经性疼痛。
建 议 3
1）度洛西汀（60mg d）可作为**CIPN（证据级别：质量，推荐级别：强烈推荐
2） 普瑞巴林 （150 mg d） 可用作紫杉烷相关周围神经病变相关神经病变（证据级别：质量，推荐级别：强烈推荐
3） 作为后路治疗选择，CIPN 可以根据临床经验使用非阿片类药物（非甾体抗炎药）和/或阿片类药物来缓解疼痛，注意合并症和合并用药的影响（证据级别：质量，推荐级别：强烈推荐
外用药物**包括贴剂和各种凝胶制剂。 利多卡因贴剂可用于带状疱疹后遗神经痛和其他局部神经性疼痛，包括 CIPN。 利多卡因贴剂可作为 **CIPN 的二线治疗选择，尤其是在不能耐受口服药物的情况下。
辣椒素贴剂（179 mg）在欧盟被批准作为单一药物或与其他药物联合用于局部周围神经性疼痛的镇痛**。 德国神经学协会的指南推荐辣椒素贴剂（179 mg）作为任何类型的神经性疼痛的二线治疗**，其疗效与口服药物相当，耐受性和安全性好，全身不良反应发生率低。 QuEPP 研究中 15 名患者的亚组数据支持辣椒素贴剂在 CIPN 中的疗效。 在两项开放标签、单中心、小样本研究中，大剂量辣椒素贴剂可有效减轻 CIPN 疼痛。 不推荐使用低剂量制剂（<1%）或使用辣椒素治疗**非疼痛性多发性神经病。 在一项针对 51 名患者的研究中，1% 薄荷醇凝胶外用**可显着减轻 CIPN 相关疼痛、改善功能并降低疼痛敏感性。
感言 4
对于局限性周围神经性疼痛，应首选局部**方案，如辣椒素贴剂（179 mg）、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂（证据级别：质量，推荐级别：强烈推荐
非药理**
针刺：针灸作为一种辅助方法，安全有效，不良反应发生率低。 在一项随机对照试验中，研究人员评估了针灸干预乳腺癌患者中重度CIPN患者的可行性和安全性，结果显示，针灸干预8周与常规护理相比，显著改善了轻度和中度乳腺癌患者的CIPN神经病理学症状，未观察到严重不良反应。 然而，在未来，需要合理的临床设计，包括适当的样本量、足够的随访时间和明确的研究终点指标，以建立CIPN金标准针灸方案。
冻结**并按下**：冷冻疗法和加压治疗冷冻托洛佩诱发的周围神经病变的疗效已有报道，耐受性良好且安全。 临床试验还表明，戴外科手套进行加压**是安全的，并且可能有效**。
其他**：使用耳廓补片（包括神门、肝脏、脾脏、手指或脚趾的穴位）**可以减轻 CIPN 相关症状。 针对 CIPN 症状的家庭物理治疗可能会改善乳腺癌患者的 CIPN 疼痛，化疗期间的全身运动对于维持感觉功能是必要的。
建 议 5
CIPN非药物锻炼**包括功能锻炼、针灸、耳廓贴片、冷冻分机**和加压**等，化疗早期可尽早开始功能锻炼，中医针刺、耳廓贴片、冷冻分机**和加压**可以改善和缓解CIPN相关症状，减少功能障碍（证据等级：质量，推荐水平：弱推荐