黑色素瘤是黑色素细胞的高级别恶性肿瘤，多发生于黑色素细胞，也可见于四肢、黏膜和内脏，约占所有肿瘤的3%。 在中国，肢端型和黏膜型占418% 和 226%。
澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家，亚洲国家的黑色素瘤发病率明显低于欧美，但发病率正在迅速增加。 我国黑色素瘤的发病率约为06 100,000 1 100,000明显低于欧美白种人，但发病率的年增长率为3%至5%，不容忽视。 虽然中国黑色素瘤的整体发病率并不高，但由于人口基数庞大，中国黑色素瘤病例的绝对数量一直居高不下，每年约有20,000例新发病例。
*黑色素瘤基因组具有可归因于紫外线辐射的 C>T 核苷酸转换特征，这防止了仅依赖基因组测序和计算模型从背景突变中识别真正的黑色素瘤驱动基因，尤其是在非编码基因组区域。 在这些区域中，许多反复出现的非编码变化，例如增强子中的非编码变化，可以塑造肿瘤的进化，从而强调了系统地解决黑色素瘤中增强子破坏的重要性。 鉴于对局部超突变过程知之甚少，建立和阐明黑色素瘤的调节环境（例如增强子破坏）可以为识别非编码驱动因素提供有效的途径。
近日，天津医科大学李军和杨继龙教授温州医科大学宋卫红和王朝教授们一起交流genome biology**发表于：landscape of enhancer disruption and functional screen in melanoma cells确定了 66 个可能具有肿瘤抑制作用的重要点。 这些增强子中的许多基于H3K27AC HiChip附着远端靶标或调节未表征的黑色素瘤驱动基因。 最重要的增强子 E349 环位于 MEF2A 的启动子上，但不在其设计的靶基因 IGF1R 上。 MEF2A在不同的肿瘤中具有不同的肿瘤抑制或致癌活性。 本研究发现超级增强子区域内的关键增强子 E 349 通过调节 MEF2A 的表达在黑色素瘤中发挥肿瘤抑制作用。 此外，还有几种远端下游增强子可以维持PTEN在黑色素瘤中的抑癌潜力
在这项研究中，研究人员系统地整合了 297 个黑色素瘤的 WGS 数据集，并开发了一种估计 SV 和 SNV 插入缺失的 HRR 的策略。 研究人员还设计了一种基因组规模的CRISPRI筛选方法来研究HRR相关增强子的功能，发现一些增强子通过反复的突变趋势调节抑制黑色素瘤增殖和存活的基因，并发现了66种增强子可能在黑色素瘤细胞中发挥生长抑制作用。
通过应用H3K27AC HiChip染色质环检测，研究人员确定了200个与功能性HRR相关增强子相关的靶基因。 增强子ligomes和CRISPRI筛选的整合确定了黑色素瘤癌变中几个非常重要的已知或新的癌症基因。 深入的功能分析表明，当E 349缺失或广泛突变时，MEF2A的表达相对较低，肿瘤增殖能力明显更强，黑色素瘤中E 349的缺失可以释放肿瘤生长潜力，促进BRAF抑制剂耐药;在不同条件下，PTEN启动子与E 156增强子核心区之间的相互作用频率较高，这支持了远端增强子E 156对黑色素瘤PTEN的调控关系，并且抑制E 156对肿瘤存活表型有显著影响，这凸显了远端增强子E 156在维持黑色素瘤细胞中PTEN抑癌潜力的重要性。
综上所述，本研究建立了黑色素瘤生长进展中关键增强子及其靶基因的目录，阐明了黑色素瘤驱动基因失调的新机制和新的靶向策略，为全面认识和战胜黑色素瘤奠定了基础。 肢端黑色素瘤的研究也在进行中。
黑色素瘤功能增强剂的大规模筛选方法和过程。 genome biology,2023,24:248.
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引用
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