化学合成为肽和蛋白质的结构改变提供了强有力的手段。 由于选择性修饰不同氨基酸侧链和末端的挑战，它仍然是一个劳动密集型和复杂的过程。 无需预修饰即可直接附着在肽上是一个重大障碍，尤其是当目标是在连接位点包含所有蛋白氨基酸时。
基于以上问题，纽约州立大学奥尔巴尼分校化学系张强教授团队构建了以细菌为模板，在不干扰微生物群落的情况下自选择性耗竭特定致病菌的含胍聚合物的合成平台。 该研究题为“水中的天然肽环化，顺序化学选择性酰胺化”，发表在《美国化学学会杂志》上。
从概念上讲，活化的 C 端基团通过分子内硫解被 N 端半胱氨酸硫醇基团 （SH） 捕获，从而选择性地形成硫酮。 对具有动力学控制的 N-S 转化和化学选择性 NPC 的研究结果表明，异丙基异腈的 pH 值为 78和在38°C温度下在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中处理CWNYA导致N-末端的硫代硫酰化通过硫代氨基甲酸中间体形成CWNYA-N-甲酰酰胺。 值得注意的是，通过将PBS溶液的pH值降低到较慢的阈值（NaH 2 PO 4，pH = 4）。7），环状CWNYA的产率提高到30%，表明pH值对所需环化的选择性有显著影响。将反应的pH值降低到4以下是一个挑战。 使用了几种已建立的缓冲系统，例如柠檬酸盐 Na2HPO4 和 Naoac HoAC，它们含有竞争性羧酸，导致复杂且无效的结果。 氢化钠2PO4 H3PO4 缓冲液在 pH 值接近 2 时不发生反应。 有趣的是，将线性肽CWNYA（TFA盐）溶解在纯H 2 O中会产生酸性溶液（pH = 3）。2）并提供了最佳结果（73%的cyclocwnya）。在室温下形成硫利酯基序（收率为46%），验证了所提出的硫解方法。
图1水溶液中NPCs的优化示意图。
结果表明，NPCs完成了未修饰肽的分子内连接，这是一项革命性的突破，重塑了传统的多肽化学合成方法。 它消除了对保护、预修饰、过量添加剂、有机试剂和溶剂的需求，大大简化和加快了繁琐而复杂的肽连接过程。 NPC 对蛋白质和非经典氨基酸残基具有高度耐受性，偏爱 C 末端羧酸（C 端 ASP 除外）的酰胺化。 观察到最小的显式异构化，并制备了 60 多个环肽。 这一结果可以加速大周期研究和发现的进展。
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