我国有近200个干细胞申报项目和干细胞IND注册受理项目，通过新药注册和申请开发的干细胞临床管线数量持续增加。 本文结合兴德通多款干细胞药物的临床研究，梳理干细胞药物的临床开发策略。
干细胞药物临床设计的一般原则
以临床价值为导向，从确定研发方向到开展临床试验，贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为中心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者利益最大化。
以患者为中心以患者为中心的药物临床试验设计需要关注和收集患者对疾病和疾病的体验和需求，以可靠、有意义和有代表性的患者体验数据为科学依据，在临床试验设计中对关键要素进行科学考量，从而从患者的角度充分体现临床获益和风险。 同时，在临床试验设计中应充分考虑患者参与临床试验的感受，从而促进患者积极参与临床试验，高效获取高质量的临床试验数据。 受试者选择以及纳入和排除标准
干细胞**药物临床试验的受试者选择通常不包括健康受试者，还需要考虑疾病分期或严重程度、儿科受试者等因素（见上文：细胞**产品临床试验如何选择受试者）。
干细胞**药物临床试验中受试者的纳入和排除标准直接决定了受试者能否入组，这是药物临床试验方案中最关键的一点，体现了临床试验方案的严谨性和科学性。 兴德通细胞临床研究中心统计了在国家药品监督管理局临床试验注册平台注册的16个干细胞**产品正在进行的临床试验方案中纳入和排除标准的相关内容，并将相关分析结果发表在《中国临床药理学杂志》上。
图丨纳入干细胞**产品的临床试验方案16个，并对排除标准进行总结和总结。
据兴德通细胞临床研究中心分析，在这16项临床试验中，绝大多数试验方案将诊断、年龄、自愿签署知情同意书作为纳入标准作为能够参与筛选的基本条件，其他特殊情况基本列入排除标准。 经过统计、总结和分析发现，由于在干细胞制剂制备中使用了动物源性血清和抗生素，我国干细胞**产品临床试验方案中的排除标准仍然存在。
在干细胞产品的临床试验方案中，受试者的纳入和排除标准与所研究的适应症有关，但还远远不足以限制这一点，兴德通细胞临床研究中心建议，应充分了解干细胞产品的特点，结合作用机制制定科学合理的纳入和排除标准， 干细胞产品的药理作用、药物不良反应等，从而最大限度地提高受试者的安全性。
早期探索性临床试验
早期探索性试验，尤其是首次人体试验的主要目的是探索安全性和耐受性。
临床起始剂量（如果在动物实验或体外数据中可用）可能有助于确定初始细胞剂量的风险水平。 如果相同或相关产品的先前临床数据，即使具有不同的给药途径或不同的适应症，它也可以有助于临床起始剂量。
在首次人体试验中，在选择剂量递增和队列规模干细胞相关产品的剂量递增时，应考虑剂量变化对非临床研究中受试者安全性和有效性的影响以及同类产品的临床数据。 在慢性或非致命性疾病患者中进行临床试验时，可能需要更大的队列规模才能提供比严重、危及生命的疾病患者更大的安全性保证。
在第一次人体试验中，一般采用受试者之间的一定间隔时间逐案给药，以避免多个受试者同时接触，增加安全风险。
对于首次用于人体的干细胞相关产品，建议采用单剂量方案。 当有证据表明安全性风险较低且多次给药可能增加活性时，可在早期试验中使用多次给药。
干细胞相关产品可接受的毒性或不良反应严重程度的最大耐受剂量应根据疾病的严重程度和预期的获益和风险来判断，建议申请人在临床试验方案中明确探索方法。 对于干细胞相关产品，其生物活性范围或最佳有效剂量也可以通过剂量探索来确定，如果在较低剂量水平下可以观察到稳定的生物活性或临床益处，申请人可能没有必要确定MTD的最大耐受剂量。 原则上，验证性临床试验剂量不应超过探索性研究的剂量范围。
探索性试验对照设置早期的探索性临床试验主要是观察安全性，对照设置的重要性不如确证性试验重要，如果药物组合影响到本品不良反应的观察，或者如果在早期探索性研究中初步观察到该产品的活性或疗效， 申请人可能需要设置控制。
如果需要对照，对照的选择应考虑多种因素，例如研究目的、疾病进展的程度和严重程度，以及选择，例如，在 I 期临床试验中，安慰剂对照空白对照可能有助于评估研究产品的安全性并初步评估其有效性。
其他考虑因素：申请人可以考虑根据整体临床研究计划设计早期探索性研究，在早期研究中纳入对未来产品开发有用的设计元素，例如在I期临床试验中设定疗效或体内药效学观察，以收集疗效的初步证据。 申请人可考虑将早期研究设计为I期和II期联合试验，在明确剂量递增和推荐剂量后，进入扩展阶段，继续以推荐剂量水平招募更多患者，进一步观察干细胞相关产品的疗效。 如果使用这种类型的设计，则应在方案中指定从剂量递增阶段转移到扩展阶段的原则和方法。 验证性临床试验
干细胞相关产品的验证性研究（或关键性研究）的目的是确认探索性研究中初步结果的安全性和有效性，并为药物注册的益处风险评估提供关键证据。
比较（RCT）和盲法对于某些适应症，如果可能缺乏合适的对照组，或者安慰剂在伦理上不合适，可以考虑使用具有最佳支持水平的对照组**。
通常建议对干细胞相关产品进行验证性试验以保持盲法。
疗效和安全性有效性指标的评价标准应与诊断治疗指南或与适应症相关的临床共识一致。
任何未经验证的终点或替代终点都应首先在探索性研究中确认与患者的临床益处相关，然后再用于验证性临床试验。 验证性试验的临床终点也应侧重于疗效持续时间，建议申请人根据目标人群的疾病特征和临床获益评价标准，设置足够的观察期，评估受试者的长期获益。
安全性风险：在验证性临床研究阶段应继续监测安全性风险。 安全性分析集应足够大，以充分评估干细胞相关产品的安全性，以确保上市后的安全使用。
如果临床试验过程中有重大的药物变化，这些变化应在验证性试验开始前实施，并且应从临床角度评估工艺变化对产品疗效和安全性的影响。
长期随访由于干细胞相关产品长期生存和长期效果的不确定性，申请人应对所有在临床试验期间接受**治疗的受试者进行适当的长期随访。 监测儿科受试者的长期安全性和作用持续时间可能比**更困难，申请人在计划长期随访时应适当考虑这一点。
上市后研究或监测
在获得产品上市许可后，申请人可能需要通过上市后观察性研究或重点监测来收集有关疗效和安全性的真实世界信息，并通过定期的药物安全性更新报告（PSUR）或药物重新注册与监管机构进行沟通。
单元格的领域**是兴德通的重点布局和特色布局。 作为一家“专、特、新”的CRO，兴德通很早就布局了细胞相关研究，公司率先成立了细胞临床研究中心，积累了丰富的细胞研究经验，确立了行业领先地位和影响力。 兴德通在不断承接和完成细胞临床研究项目的过程中，发现并总结了细胞研究过程中的共性问题，对共性问题提出解决方案，致力于打通细胞研发和临床应用的最后一公里。
兴德通承担了近30个细胞**研究项目，包括干细胞、免疫细胞等细胞**IND临床试验和IIT临床研究项目，并成功助力两款细胞药物获批IND治疗。 兴德通现已形成完整的细胞产品开发咨询与服务业务，并制定了细胞产品不良事件监测方案、风险控制方案、质量控制方案等，保障主体权益。 兴德通细胞临床研究中心技术团队熟悉细胞产品研发、临床开发、审批程序及国家监管法律法规，可为客户提供从项目前期立项到研发过程再到最终注册的细胞药物研发一站式服务。 兴德通细胞临床研究中心还可以帮助申办方解决细胞药物研发面临的痛点和难点（GMP厂房规划、细胞制备工艺、SOP配方等），帮助企业少走弯路，促进成果转化，加快细胞产品上市。
目前，行业内系统培养的细胞临床研究人员稀缺，兴德通与中国医学教育协会临床研究委员会为行业培养了多批优秀人才，可以帮助企业或机构开展干细胞临床研究相关培训。 兴德通可提供涵盖电芯**产品开发的全产业链服务：
本文参考文献：
1.张爱玲。 干细胞**产品临床试验方案中受试者纳入和排除标准分析[J].中国临床药理学杂志， 2023， 39（14）.
2.人源干细胞及其衍生细胞**产品临床试验技术指引（试行）2023
3.细胞产品研究与评价技术导则（试行）， 2017