虽然2024年即将到来，但仍有一些企业坚持不住，跌倒了。
12月4日，由全球领先的风险投资机构flagship pioneering孵化的生物技术公司Axcella Health宣布即将倒闭。 作为NASH领域的明星公司，Axcella自成立以来已完成7轮融资，并于2024年在纳斯达克成功上市。 但近两年来，Axcella 一直在破产边缘徘徊，尽管多次尝试，甚至在 2022 年绝望地转向长 COVID 板块，但仍无法恢复，股东最终以压倒性票数批准解散清算。
但不仅仅是 Axcella 没有在这个冬天幸存下来。 根据动脉网的不完全统计，截至目前，今年在美国上市的生物技术公司已超过30家，其中旗舰孵化的多达4家除了Axcella Health，还有Rubius Therapeutics、外泌体制药公司Codiak Biosciences和微生物组公司Evelo Biosciences。
图1Flagship 孵化的四家生物技术公司将于 2023 年倒闭（来源**：Artery Orange）。
而一个又一个明星企业的陨落，也让曾经辉煌的旗舰一度处于风口浪尖。 作为美国风险投资界的“神话”，自成立以来，旗舰发起并孵化了100多家生命科学公司，目前已有25家成功IPO，同时有30多家公司通过收购或并购继续成长。其中，最成功的案例是“生物科技IPO之王”。moderna，一度为Flagship带来了千倍的投资回报。
但就在莫德纳因新冠疫苗红利消散而逐渐进入迷茫阶段时，如今的旗舰在创新药研发中，似乎也面临着“九死一命”法则的困境。
据旗舰先锋官网显示，其投资孵化的87家生物制药企业中，近50家在近两年内遭遇瓶颈。
首先，在“关门”结束时，除了今年相继倒闭的四家企业外，2024年还会出现不少失败，典型的代表就是微生物明星企业kaleido therapeutics，该公司于去年4月宣布破产，并从纳斯达克退市。
当然，“活着”的生活也好不到哪里去，第一个是Moderna第三季度净亏损为363亿美元，2024年股价跌了一半。此外，T细胞**公司Repertoire Immune Medicines在2024年被评为全球“Fierce 15”（年度全球知名生物科技公司名单，旨在展示行业内创新型生物科技公司），但在2024年，它立即进入裁员浪潮，裁员率高达45%。
那么，这与旗舰有多大关系呢？
以今年倒闭的四家生物科技为例，动脉网观察到，其终点的原因无非是一点，即临床试验陆续停滞不前，同时缺乏稳定的现金流，导致持续的资金压力，最终不堪重负
例如，专注于通过肠道菌群的作用开发具有抗炎作用的微生物**的Evelo，拥有EDP1815、EDP1867和EDP2939三种产品，其中EDP1867的B期临床试验尚未显示出疗效证据，甚至尚未进入B期临床试验EDP1815和EDP2939的2022期临床试验均以失败告终，尤其是EDP1815，对照组（安慰剂组）的EASI-50（即特应性皮炎疾病评分改善）提高了56%，高于3个试验队列。
但更棘手的是，虽然临床数据“感人”，但EVELO的真金实在是花光了。 据悉，在Evelo破产初期，它的账面上只有1730万美元的现金，赤字为5美元88亿美元
同样被资金困住的还有 Axcella，该公司在 2022 年被迫选择 Long Covid 作为 Nash 和 Long Covid 的两个适应症，因此解雇了 85% 的员工。 如财务报表中披露的那样截至最近一个季度，Axcella 已累计亏损 4258亿美元
当然，凡事都有两面性，而巨额赤字的背后，有一个不容忽视的客观事实，那就是这些公司都致力于创新，他们都试图在失败者身上发财。比如最初专注于NASH的Axcella，一度被认为是医药行业研发的“黑洞”，诺华、强生、默克都半途而废，其后期对Long Covid的转型也是“地狱”难度，虽然市场需求量很大，但截至目前，全球市场上还没有Long Covid**。
专注于微生物**的Evelo也是如此，但截至2024年底，全球市场上只有2种微生物**，而且都是针对“艰难梭菌感染”的适应症。 另外两家也是如此，Codiak是世界上第一家外泌体**公司;Rubius是世界上第一家为细胞进行造血干细胞基因工程的公司**，也是唯一一家进入临床试验的红细胞**公司。
因此，在很多专业人士看来，这些企业的“失败”往往是大概率事件，因为他们选择了一条几乎无人居住的赛道，自然会面临更困难的创新和更高风险的研发。
然而，这是旗舰的品质之一，即热衷于在“无人占”领域进行创新。。对此，旗舰在2024年也特意更名为旗舰先锋，因为与Ventures相比，先锋更具创新性和探索性，是一个开创性的“制度创业”过程。
因此，如果您必须在Flagship中寻找这些公司破产或受阻的原因，对独特性的追求就是其中之一。当然，还有一点，即“保姆式”的孵化制度在一定程度上削弱了企业面对市场的能力
据悉，在Axcella的7轮融资中，Flagage参与了5轮融资，甚至IPO前的E轮融资和IPO的一轮增发都是由Flagship独家参与的，导致Axcella融资各方过于集中，缺乏更多的外部股东支持，没有内部合作资金流入， 在商业化之前，越是难以满足药物研发的“噬金者”。
然而，这也是旗舰的特点之一，即从零开始创建公司，并在此过程中投入最多的资金以取得主动。据资深投资者介绍，与传统早期风险投资**一般占被投资公司20%左右的股份不同，旗舰往往拥有被投资公司50%甚至100%以上的股份，甚至在公司IPO时拥有50%左右的股份。
因此，这些公司的最终结果与旗舰有关，但还不是全部。
坦率地说，旗舰今年的表现确实不尽如人意，但原因很大程度上是由于整个资本市场的冷淡，导致项目方向发生了变化。
对此，一位资深投资者表示，“.寒冬来袭，市场将更青睐拥有先进管线甚至药物上市的公司，而尖端科技公司则面临更大的资金压力”。换言之，目前市场会更青睐确定性强、现金流稳定的药企，而对于那些不确定性高、持续投入的创新型药企，虽然潜力十足，但现阶段也处于“无奈”状态。
事实上，Flagship 的创始人 Noubar Afeyan 早就预料到了今年的结果，并在 2023 年初发帖称”经济不景气给新兴生物技术公司的发展道路蒙上了阴影，并导致许多有前途的初创公司倒闭，包括那些由Flagship创立的初创公司。
然而，Flagship 并不打算在这方面妥协，并保持乐观，其创始人 Noubar Afeyan 说不确定性是一种机遇，无论这场不确定性风暴多么令人不安，重要的是要记住，它与生物技术的机会、前景和价值无关。 换言之，旗舰仍将选择创新，仍将选择重注于风险指数非常高的尖端技术。
而这正是目前医药行业的大方向。 一方面，随着人口结构的显著变化和社会环境的影响，新一轮的临床需求正在萌芽另一方面，在经历了近十年的快速发展后，目前很多细分领域已接近饱和，深陷“内卷”的泥潭，亟待寻找新的产业突破口。 此外，人工智能、云计算、半导体等新兴技术正在逐渐成熟，这也为制药领域的创新开辟了更大的想象空间。
因此，全球医药行业正在进入新一轮的创新周期，未来产业的大量机遇也隐藏在这里。 对此，Flagship创始人Noubar Afeyan举了一个特别的例子，他谈到了细胞和基因、mRNA、蛋白质降解物、多特异性抗体和抗体-药物偶联物等创新技术，这些技术正在从不确定的领域跨越到近确定的领域，但在最开始的时候，这些突破性的科学在最终实现之前似乎不起作用
不过，旗舰在创新上并非“盲目”，其创新项目的四个阶段中，前两个阶段是：假设的探索跟经科学验证（protocos）。而其最大的目的就是“试错”，通过反复的科学论证，最终筛选出真正具有创新价值的“成果”。
图2创建和孵化企业的四个阶段（来源**：官方网站）。
具体来说，例如，在Protocos阶段，Flag为每个项目组建了一支具有相关科学和运营背景的人才团队，开始招聘外部科学顾问，然后分配相应的项目编号：“FL1”、“FL2”、“FL3”、...并单独进行实验，可能会暴露出其致命缺陷——“杀手级实验”，对每个项目进行科学的概念验证，通过“测试”的，将成为真正的初创企业。
当然，更大的“考验”还没有到来，Flagship 创始人 Noubar Afeyan 直言不讳地说目前，可用于探测未知生物领域深度的工具非常有限，为了解决生物学问题，我们必须“猜测”和过度简化，这是一个昂贵且耗时的命题，成功的机会很低
为了最大限度地提高成功率，系统及时的孵化服务是必不可少的，这是创新药项目旗舰孵化的最后两个阶段，即成立新公司（NEWCO）。跟外部风险投资，具体落地场景包括：投入大量内部资金和提供一个称职的首席执行官在大多数情况下，Flagship的内部合作伙伴担任这些初创公司的临时首席执行官。 例如，Moderna，Noubar Afeyan是其创始人。
基于此，Flagship 提出了一个新概念，即：“平行创业”。即从高校等来源挖掘出一批全球前沿生物技术，然后收集起来，内化为内部IP，作为重要高管植入公司合伙人，同时兼顾研发培育、团队建设、吸引外部投资等一系列事宜。
对此，一位一线投资人表示，“旗舰实际上在创投界开创了一种新的风险投资模式，打破了该领域的传统投资惯例，并且将创新转化为可“复制”的过程与SPAC“炮击”有许多相似之处。 ”
例如，在二级市场，许多已经上市的人面临着股价和盈利能力疲软的困境，大量等待上市的人因为IPO收紧而变得更加困难，一年提交两次甚至三次声明已成为常态。
当然，一级市场也好不到哪里去，初创企业筹集资金的难度越来越大最直观的表现是，近一两年来，我国医药领域的融资数量与往年相比有明显下降。据一位一线投资人介绍，一家技术前景良好的生物科技公司在天使轮中只筹集了1000万元，核心团队只能自掏腰包，加上集体减薪50%，勉强支撑企业的正常经营和发展。
但在冬天的另一边，医学领域的创新也越来越迫切一方面，我国医药行业仍有许多技术瓶颈有待攻克另一方面，我国基础研究能力快速提升，已经能够为更多前沿生命科技创新提供支撑。 然而，困难和挑战依然存在。
而在这个过程中，一个问题正在引发更多医学界人士的思考，即寒冬里，如何平衡创新与价值创造？
据某线投资者介绍，近一两年来，其实很多投资者都处于“躺平”状态，这既是融资难度越来越大的原因，也是让好的医药项目越来越难挖掘的根本因素。 对于一些药企来说，他们目前也选择了更“保守”的做法，即尽可能通过商业化运营在短期内产生现金流，暂停难度更大的创新研发，先“活下去”。
当然，也有一大批药人依旧选择逆风而行，比如旗舰，虽然不断遭遇挫折，但并没有停下创新的脚步。 今年6月，Flagship推出了一家新的生物技术初创公司Empress Therapeutics，获得了5000万美元的启动资金，用于通过DNA化学研究推进小分子药物的发现。 中国的情况也是如此，许多投资者和制药公司也在不同维度进行创新。
所以这个问题没有标准答案只是旗舰选择了创新，走向了无人居住的沙漠，用创始人努巴尔·阿菲扬的话来说，“”。远离海岸，深入海洋
这与Flagship的内生逻辑有关，在其看来，生命科技创新的价值往往不会立竿见影，往往需要10年甚至更长的时间才能被创造出来，所以对于Flagship来说，“屡屡失败”并不是什么大不了的事情，毕竟致富之路千千万，谁也不知道Moderna接下来会走出哪条路。