作为基因组之外的世界，印记基因喜欢“挤在一起”。 随着年龄的增长，我们的表观遗传信息状态只会变得更糟。 我们正试图找到具体的方法来逆转或减缓DNA甲基化“时钟”向前发展。
制片人：格致讲坛。
以下为中国科学院生物物理研究所研究员朱兵演讲实录
大家好，我是中国科学院生物物理研究所研究员朱兵。 很荣幸来到格志，向您介绍表观遗传学的知识。
看到今天的话题，大家不妨先问：什么是表观遗传学？ 为什么我称它为“基因组之外的世界”？
爸爸妈妈，你不能离开任何人。
每个人都熟悉基因组，可能都知道遗传。 当我们遇到不理想的事情时，我们至少可以抱怨。 比如说我长得不好看，那是因为我爸爸妈妈，这是基因决定的吧？ 因为我们的基因来自我们的父母。 但什么是表观遗传学？ 即使你有相同的基因，它的效果也可能不一样。
我们知道，每个人的基因组都来自他们的父亲和母亲，我们的父母会给我们一套基因组。 这就引出了一个问题：爸爸妈妈给我们相同的基因组吗？
大约三周前，我最小的儿子问了我一个问题：爸爸，如果你把一个受精卵的细胞核取出来，从两个卵子里放进两组细胞核，它能存活吗？ 它可以变成胚胎，甚至孩子吗？
我说：“你知道吗？ 我的主要研究方向与此相关，下面我就给大家讲讲。
在这张图的顶部，有一个相对较大的卵子和一个较小的精子。 当然，精子的大小远比这小，甚至更不成比例。
一旦受精，来自卵子的DNA和来自精子的DNA不会立即混合，而是变成两个原核：一个称为雌性原核，另一个称为雄性原核。 这两种原核生物在形态上是不同的，所以在光学显微镜下可以清楚地看出哪个来自妈妈，哪个来自爸爸。
基于这些特征，科学家们在多年前就进行了探索：他们将毛细血管刺入小鼠的受精卵中，然后从母亲身上吸出雌性原核; 吸吮后，插入爸爸的雄性原核。 这相当于一只没有母亲的老鼠，它有两个父亲，对吧？ 结果，他们发现胚胎是致命的，而单身雄性已经失败。
两个爸爸做不到，那两个妈妈能做到吗？ 两个母亲也不能。 科学家也做了这个实验，从父亲身上吸出雄性原核，从母亲身上注射雌性原核，这样胚胎就无法发育，胚胎也是致命的。
有些读者可能会认为，如果你把这个毛细血管刺破，你也可能把受精卵刺死。 但科学家之所以是科学家，是因为他做受控实验。 那么对照实验是什么样子的呢？
研究人员将毛细血管插入受精卵后，吸出雌性和雄性原核，然后分别注射雌性原核和雄性原核。 结果，这个胚胎是活的，可以发育成老鼠，老鼠还活着，踢来踢去，没有太大问题。 这个受精卵在再穿两次后就好了，所以不是因为它被刺穿了，而是它告诉我们一个很简单的道理：我们需要父亲和母亲。
我们从小就知道这一点，但从科学的角度来看，这并不是特别容易理解。 因为我们以前知道的是：爸爸提供了一个基因组，妈妈提供了一个基因组，我们有两个基因组，所以我们活了下来。 在自然界中，我们确实需要使精子和卵子受精才能实现这一过程，但是如果我们做一个人体实验，就像刚才一样，你可以有两个基因组，为什么不呢？
这告诉我们，出于某种原因，妈妈和爸爸并没有提供完全相同的基因组。 这涉及什么？ 涉及一种经典的表观遗传现象，称为遗传印记。
神奇的印记基因。
什么是基因印记？ 我们人类大约有20,000或30,000个基因，但其中只有两三百个是印记基因。 之所以叫印记，是因为它知道是来自母亲还是来自父亲。 虽然印记基因有两个拷贝，但这两个拷贝的DNA或序列是完全相同的，它携带的遗传信息也完全相同，只是只有一个在我们的细胞中表达，或者只有一个是功能性的。
这有点令人困惑。 因为在我们的一个细胞中，我们要么有这个基因，要么我们没有这个基因。 现在有，不仅如此，还有两个，两个基因序列完全相同，但只有一个表达，另一个没有表达。
传统上，人们认为基因的表达取决于上游调控因子的存在与否，很明显，在这个细胞中，调控因子是存在的。 为什么？ 因为能表达的那个表达得很好，但即使有上游调控因子，另一个还是不表达。 这是一件非常令人困惑的事情。
那么我们的基因组中有多少个印记基因呢？ 有两三百个。 有趣的是，这两三百个印记基因并不是分散在我们的基因组中，而是经常聚集在一起，一堆印记基因很多。 当然，还有很多其他的桩，所以会有两三百个。
印记基因：只有父系或母系起源之一有效。
这张图上有两条染色体，最上面的一条来自母亲，我们称之为母亲的染色体; 下面的一条来自父亲，是父系起源的染色体。 每个小方块代表一个基因，箭头表示该基因正在表达，或者它正在工作。
我们注意到最左边的基因在两个拷贝中都有表达。 这不是一个印记基因，这是一个非常常见的基因，我们的大多数基因都是这样。
但是对于左边第二个和第三个基因，我们看到只在母源上画了红色的小箭头，在父源上画了一个圆圈和一个条形，这意味着它不表达或起作用。 换句话说，这两个基因知道，如果它们来自母亲，它们只能表达自己，如果它们来自父亲，它们就无法表达它们，即使它们看起来一模一样。
还有什么更有趣的？ 这些印记基因经常聚集在一起，但这一堆基因中往往有“相反的方式”。
“反转”是什么意思？ 比如右边倒数第二个基因，父系上有一个蓝色的小箭头，表示可以表达来自父亲的拷贝; 但是来自母亲的那个上面有一个圆圈和一个条形，这意味着该基因不能表达。 这是印记基因的父系特异性表达——只有爸爸的基因有效，妈妈的基因是无用的。
这样做的后果是什么？ 让我们来看看。
左图：胖乎乎的威利综合症。
右图：Angelman综合征。
左边和右边的孩子都有特定的疾病。 左边的那个叫胖威利综合症，右边的那个叫天使综合症。 我想说一些可能会让你感到惊讶的事情：这两种类型的患者实际上来自同一个遗传家族，他们有相同的遗传缺陷。
什么是遗传谱系？ 例如，在一个家庭中，祖父患有这种疾病，母亲没有生病并且是携带者，但是孙女患有这种疾病，这是一个遗传家族。 一般来说，一个遗传家族中只有一种疾病。
但是在这个遗传谱系中有两种不同的疾病。 他们对DNA的损害是一样的，但结果不一样，并且会发生不同的疾病。 为什么？ 因为我刚才说了，有些基因来自妈妈，有些基因来自爸爸，它们会不一样。
左图：胖乎乎的威利综合症（失去父亲）。
右图：Angelman综合征（产妇损失）。
我们现在知道，胖乎乎的威利综合征中DNA缺失的部分来自父亲，而天使综合症的部分来自母亲。 那么，为什么缺少相同的染色体片段会导致两种不同的疾病呢？ 这是因为缺失的片段恰好覆盖了某一组印记基因，其中有几个印记基因。
正如我前面提到的，有些印记基因只由母亲表达，而有些印记基因只由父亲表达。 在胖乎乎的威利综合症的情况下，父亲的那个不见了，母亲的那个没问题，但是其中一个印记基因只能由父亲表达，而母亲的印记基因是有的，但不会表达，也不会起作用，相当于没有这个基因， 所以你会得这种病。
但在其他孩子中，缺陷来自母亲。 正如我们刚才提到的，印记基因往往成簇存在，有些是逆向的，其中也有几个“逆向”：只有母亲**表达，父亲**不表达。 在天使综合症患者中，缺少的是母亲的基因，虽然有父亲的基因，但是它不起作用，所以它相当于什么都没有。
在Angelman综合征和Chubby Willi综合征患者中，“等同于无”的基因是不一样的，所以表型不同，疾病的症状不同，当然，**计划也不同。
接下来我想告诉你的是，为什么这些印记基因知道它们来自母亲或父亲？ 它们有何不同？ 这就是表观遗传修饰在遗传上存在的地方。
基因组中的第 5 个字母。
我相信你们在中学时都学过，我们的基因组中有 4 个主要字母（碱基）：A、T、G、C（腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤）。 A和T成对，G和C成对，3个碱基可以形成一个编码氨基酸合成蛋白质的三重密码子。
我想告诉大家的是，除了这4个字母之外，我们的基因组上还有第5个字母，就是图中的5-甲基胞嘧啶。 左边的那个是胞嘧啶，叫C，右边的那个是5-甲基胞嘧啶。 我们可以看到它们看起来几乎一模一样，唯一的区别是右边的环上有一个额外的甲基，这个甲基的存在使它被称为 5-甲基胞嘧啶。
然而，当DNA被合成时，没有5-甲基胞嘧啶，只有四个字母：A、T、G和C。 合成完成后，有一种酶可以对其进行甲基化修饰，并通过化学反应进行催化，那么这种酶就是图中的DNMT，即DNA甲基转移酶。
DNA甲基转移酶的存在会导致什么问题？ 随着甲基化，识别它的蛋白质存在差异：一些蛋白质选择性地识别甲基化的胞嘧啶，而另一些蛋白质选择性地拒绝甲基化的胞嘧啶，因此甲基化拷贝和非甲基化拷贝与蛋白质的结合不同。
当然，不同蛋白质的组合可能会产生不同的后果，或表达或不表达。 一般来说，甲基化基因不表达，未甲基化基因活跃表达。
正如我之前提到的，甲基化调节基因，已知印记基因来自它们的父亲或母亲，因为它们的 DNA 甲基化与父母不同。 换句话说，在我们的一个成体细胞中，一个基因来自父亲，一个来自母亲，来自父亲的印记基因与来自母亲的印记基因的甲基化没有不同。 为什么不同？ 这是因为在精子和卵子产生时建立的DNA甲基化谱存在显着差异。
精子和卵子的DNA甲基化组是不一样的，所以本质上是不同的，而这些差异中的一些可以在细胞**的过程中被复制出来。 因此，在细胞和DNA复制后，原来的甲基化者仍会被甲基化，而未甲基化的仍不会被甲基化。 通过这种方式，细胞不断复制，这种甲基化信息可以永远保持下去。
即使到了成年，有些细胞仍然知道我的基因来自我父亲，因为我基因的DNA甲基化组和精子里的DNA甲基化组一模一样。 另一个基因知道：我来自我的母亲，因为我的光谱与卵子中的甲基化组完全相同。 这就是我们之前谈到的差异的主要分子机制是如何被识别的。
甲基化时钟的滴答声，可以逆转吗？
还有一个有趣的问题。 DNA甲基化图谱可以复制吗，这样的复制可以永远忠实地完成吗？ 实际上，事实并非如此，所以让我们向您展示这张照片。
这张照片上有三条“路径”，它们是什么？ 它是我们染色体的一部分，反映了我们淋巴细胞中T细胞的状况：黄色区域代表高度甲基化，蓝色区域代表低水平甲基化。
衰老过程伴随着DNA甲基化的选择性丢失。
最上面的是什么？ 是新生婴儿的T细胞。 我们可以看到这条染色体是黄色的，说明他出生时是高度甲基化的。
第二个是什么？ 这是一个有103年历史的T细胞。 我们可以清楚地看到，在某些位置存在选择性去甲基化，而这些位置是蓝色的。
更有趣的是第三个，它来自淋巴瘤或肿瘤患者的T细胞。 这和第二个非常相似，对吧？ 它们在同一区域都呈蓝色，选择性DNA甲基化丢失，但更严重一些。
这背后是什么？ 我们首先需要知道，如果抽血来测试白细胞的DNA甲基化组，它是我们这个时代最好的分子标志物。 测量后，可以知道3岁的年龄范围，其判断非常准确。 这通常也被称为甲基化时钟，即人类年龄的甲基化时钟。
这个时钟是怎么来的？ 这是因为在衰老的过程中，会伴随着刚才提到的DNA甲基化的选择性丢失。 但不清楚的是，这是因为去甲基化酶喜欢这些地方，然后去除了这些地方的甲基化？ 还是在复制的过程中，需要复制DNA甲基化，但这个拷贝并不理想，拷贝慢慢丢失了？
这是我们研究小组几年前研究的事情之一。 我们血液中的白细胞有一个甲基化基团，随着年龄的增长，DNA甲基化在某些地方随着年龄的增长而增加，在另一些地方随着年龄的增长而稳定，在另一些地方减少。
我们做了一些事情，使我们能够精确测量细胞周期（单个细胞）中DNA甲基化重建的动力学。
这张照片上有三条线，但上面的两条是什么？ 在衰老过程中，DNA甲基化在这些地方生长或稳定。 我们可以看到，它们的复制曲线在细胞周期内几乎相同，动力学或速度也同样快。
但是我们清楚地看到，下面的红线是不同的。 那条线是什么？ 这些是DNA甲基化在衰老过程中逐渐丢失的地方。 我们可以看到，在一个细胞周期中，它明显比另外两个慢，到了最右边的时间点，也就是整个细胞周期已经完成了24小时的时候，它基本上赶上了，但不是完全赶上。
我们中国人有一句老话，叫“小错千里”。 细胞一次丢失一点，很多细胞在多次丢失后丢失。 这有点像给你一个文档，然后让你复制它，当你完成后，它看起来总是差不多。 但是如果你把复制的版本拿来做一个，等到你复制了一百遍，你会发现它很惨。
这告诉我们，随着年龄的增长，我们的表观遗传信息状态只会越来越差，这是命中注定的事情，因为我们DNA甲基化的拷贝不是那么理想，不是那么绝对精确。
当然，从我个人的角度来看，既然我们已经发现了这种现象，我们非常希望在未来几年内进一步研究它。 有没有办法找到一种特定的方法来逆转甚至减缓DNA甲基化时钟的滴答声？ 如果我们能介入，有没有可能拥有更理想的生活？ 这是我们目前正在努力的方向，我希望在许多年后，我们将有机会向你们报告新的发展。
谢谢！ “格致论道”，原名“自我格志论道”，是由中国科学院发起，中科院计算机网络信息中心、中科院科学传播局联合主办，中国科学博览会承办的科学文化论坛。 致力于非凡理念的跨界传播，以“向物学习”的精神，着眼于科技、教育、生活和未来的发展。 获取更多信息。 本文转载自“格志论坛”**selftalks），*转载请注明***出处，未经授权**。