据国家自然科学基础研究知识库数据显示,近五年来共有“类器官”项目46项,“类器官”资助项目取得科研成果316项。 近年来,类器官受到国家自然**和各类期刊的青睐,成为“蓝海领域”。
类器官能拥有今天的“黑马”地位,不是一蹴而就的,背后是科研人员实现体外立体培养的不懈追求,彻底改变了多年来的培养方式和疾病模式。 肿瘤类器官可以更准确地概括原发肿瘤的结构和功能、分子特征、基因组变化、表达谱和肿瘤微环境,在潜在靶点研发、新药开发、应对、耐药相关机制研究、优化策略等方面具有巨大潜力,其优势和深远的临床意义决定了它不是一种闪亮的明星技术, 但将继续在肿瘤基础研究、新药研发、临床**等领域发力,将其作为生物产业的底层技术。
基于类器官技术的应用价值和发展前景,2024年,中华人民共和国科技部将“类器官恶性肿瘤模型”列为“十四五”国家重点研发计划首批重点专项任务,并于2024年12月14日,《自然》杂志对类器官技术进行了评价, 称“类器官技术为生物医学技术的进步开辟了一条新道路”。
类器官作为肿瘤研究最有前景的研究模式,再次如火如荼,当前肿瘤研究方向是什么?我们根据国家自然科学基金资助的类器官项目,分析类器官相关课题的应用思路。
1.针对存活率低、难以稳定传代的肿瘤,建立可长期稳定培养的肿瘤类器官库,从形态、功能、基因组学三个层面开展生物学特性研究,建立药敏筛选平台,为个体化药物筛选和疗效评价提供新技术、新策略。 然而,随着国内外各种癌症类型类器官库的成功建设和发表,在朝这个方向建立项目时有必要考虑:克服建设癌症类型器官库的技术难点建库量应达到一定规模。
2.建立具有罕见突变价值的肿瘤类器官模型,从疾病中解读疾病机制,建立真实的遗传背景-类器官-临床关联具有重要意义,对突变与肿瘤发生机制的研究和靶向药物的开发具有重要意义。
该研究于 2023 年获得资助,旨在使用 KRAS 突变类器官来研究不同组织中肿瘤的发病机制。
以下项目获得了68万的支持,虽然是非肿瘤项目,但为我们提供了利用最好的方法在突变患者细胞中建立类器官进行相应研究的研究路线: 本项目从携带线粒体 m 开始将3243A>G突变患者的体细胞重编程为患者特异性iPSCs,并使用小分子诱导分化为稳定的M携带者3243A>g突变的人心肌细胞和类器官。 研究结果显示线粒体m3243A>G突变诱导的衰老与线粒体相关内质网膜MAM结构的破坏有关,维持线粒体相关内质网膜结构的稳定性可能是延缓心肌细胞衰老的关键因素。
3、寻找具有确切临床未满足需求的耐药性研究需求,建立患者耐药类器官模型,开展耐药机制研究,通过药物组合致敏或其他机制,找到突破耐药性的最佳途径。
4、在类器官中进行基因编辑和筛选,构建相应的过表达敲除类器官模型,研究关键驱动基因的致癌机制,针对相应靶点开发药物。
2024年资助的研究是在人胃癌类器官中进行CRISPR Cas9基因编辑,构建SMAD4突变单克隆胃类器官并开展研究。在无物种等遗传变异的情况下,证实SMAD4突变促进了人源性胃类器官的肿瘤转化,自噬的激活有利于逆转SMAD4突变类器官的肿瘤转化过程。本研究为探索胃癌研究的新模式、发病机制和药物开发奠定了实验基础。
5. 肿瘤类器官的最新关注点是肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用。 近年来,随着肿瘤类器官培养技术的优化,出现了重建肿瘤微环境的方法,将肿瘤作为一个整体进行培养,以保留原肿瘤中T细胞的克隆多样性,为研究肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用提供了更为成熟的模型。 以下三个获得**资助的项目均是基于类器官技术的免疫肿瘤学研究。
除了上述具体案例外,还有很多其他基于类器官的基础和转化研究可以开展,如多组学研究、PDox模型构建、概念验证、靶点筛选等。 随着器官芯片、微迁移率阵列、scrna-seq、CRISPR-Cas9、高通量筛选等其他前沿技术与类器官技术的协同应用,器官模型将在转化医学和临床个性化中发挥越来越重要的作用**。 我们也相信,未来几年,将有越来越多的基于类器官技术的研究项目在国家自然应用中涌现,推动肿瘤研究、再生医学、发育研究、罕见病研究等领域的突破。