2024年被认为是CAR-T细胞免疫的“元年”**。 这一年，诺华的CAR-T细胞**Kymriah成为全球首个获批的CAR-T产品，紧随其后的是吉利德子公司Kite Therapeutics的Yescarta。
Kymriah的成功让业界沸腾，当时业界认为肿瘤**已经进入了一个新时代，后续的多款细胞**产品也相继推出。 这些病例深刻地改变了癌症，尤其是血液肿瘤的方式，显著延长了患者的无进展生存期，甚至可以完全消除癌细胞。
然而，CAR-T等细胞产品虽然改变了患者的范式，但也存在生产制造复杂化的问题，难以普及商业化。 由于此类电池**产品的生产工艺更加复杂和苛刻相应的高研发投入和高生产成本导致了高定价水平，因此实际商业化发展不及预期。
公开资料显示，2024年吉利德yescarta产品销量达到11款6亿美元，但投资回报率仍有较大差距，吉利德也宣布在CAR-T部门裁员7%葛兰素史克（GSK）则宣布退出CAR-T竞争，认为CAR-T可能根本无法盈利。
近日，FDA发布了8月份发给诺华的一封无标题信，信中提到了这封信在对诺华位于新泽西州莫里斯普莱恩斯的工厂进行审查时，发现Kymriah的生产方式存在新的重大问题。
事实上，FDA一再发现Kymriah的生产过程存在问题最新的审查结果无疑加剧了业界对CAR-T细胞产品的生产规范和后续商业化的担忧。
这无题信调查可追溯到去年11月底。 2022 年 11 月 28 日至 12 月 9 日，FDA 检查了诺华位于新泽西州莫里斯普莱恩斯的制造工厂，并发布了 483**，详细说明了 Kymriah 制造过程中的“重大”偏差。 从那时起，FDA发现了与Kymriah制造过程相关的“其他重大偏差”。
这封信指出，Kymriah可能存在微生物污染问题。 “生产过程中确定的影响因素包括与生产区域和设备的清洁和消毒、设备运输、材料处理、人员着装、洁净室管理、洗手和卫生相关的流程中的差距，以及未能遵守其中一些规范。 ”
*：诺华）继续存在制造问题，即使是像诺华这样强大的公司，在电池产品的生产中仍然面临许多问题。不仅是诺华，更是整个电芯领域制造问题的缩影。 本月中旬，FDA宣布暂停细胞公司科济药业在美国的三颗细胞**的临床试验，并表示主要是由于CMC相关问题，员工培训等一些遗留问题有待改进。
在细胞**领域，有这样一种说法：“.“过程就是产品”。）”。这句话几乎完美地诠释了在电芯研发过程中制造工艺和工艺对产品的重要性，也体现了制造的考验。 生产这些电池产品往往极其困难，因此制造过程被视为制约电池产业发展的主要瓶颈。
一方面，与传统的小分子和抗体药物等单一药物成分不同，细胞研发涵盖基础生物学、基因工程、制药工程、临床科学等技术学科。
另一方面，细胞**是一种“活”药，生产工艺差异很大，生产工艺极其复杂，需要“个性化定制”。 细胞产业化包括上游的细胞提取与储存、中游的细胞技术研发、下游的临床应用。 最大的挑战之一是电池工艺的开发、优化和生产。 细胞产品的工艺流程涉及细胞培养、活化、转导、纯化、富集等多个步骤。
具体来说，医生需要从癌症患者身上分离出免疫T细胞，然后使用基因工程方法进行重编程（可能涉及病毒或非病毒载体的转染）和体外扩增，这需要很长时间的准备时间，并且患者体内至少有数十亿甚至数百亿个CAR-T细胞，然后将这些细胞重新注入患者体内。
*：美国国家医学院）在生产过程中，体外培养的细胞极易受到污染，因此要保证细胞产品的质量并防止污染，就需要高质量和严格控制冷链运输和储存不仅如此，无菌处理、纯度、制备结果等都需要严格的质量控制。
由于生产环节数量众多，每个环节的细微差异或变化最终可能导致T细胞的表型、亚型比、扩增比的差异，从而可能影响CAR-T的临床疗效。
Kymriah颗粒物中颗粒物和微生物污染的不断发生，反映了传统GMP级生产由于细胞生产工艺复杂和实验操作程序高而难以进行**。
另一方面，电芯**工艺和工艺上还存在产能、生产周期长等问题。 例如，BMS承认，2024年上半年，该公司在提高ABECMA和Breyanzi电池产能方面遇到了困难**;例如，在生产周期方面，传奇生物科技强生公司的Carvykti从细胞收集到输注大约需要四个星期。 诺华的Kymriah以及百时美施贵宝的Breyanzi从白细胞去除到输注大约需要三到四个星期。
在这种背景下，自动化平台，尤其是端到端自动化技术，被视为扩大生产规模和实现大规模和标准化生产的有前途的手段。 有业内人士指出自动化生产平台或将成为打破游戏规则的关键。
自动化制备工艺是解决标准化、工业化和质量控制问题的关键。 传统的人工操作可能会出现误差，难以保证不同批次电池的稳定性和一致性，而自动化技术可以对此进行补偿。 此外，在实验室环境中，细胞的提取通常要求很高。 上海市公共卫生临床中心首席外科医生、全国卫生产业企业管理协会细胞产业与临床研究分会会长刘宝驰在接受**采访时表示。
在一定程度上，自动化可以有效地集成和简化生产过程，使产品生产几乎不需要人工干预。 这最大限度地减少了人为干预，并减少了人为错误或污染的可能性。 同时，自动化方法可以提高生产过程的一致性，减少周转时间并提高产量，最终降低电池**生产成本。
正因为如此，电池行业正在积极探索自动化技术的方向。 早在2024年，诺华就表示将继续改进制造工艺，提高效率，减少操作差异对产品的影响，追求car-t制造过程的自动化Kite Therapeutics也在拥抱自动化CAR-T细胞制造，该公司正在寻求通过自动化提高生产效率;BMS还押注于名为Cellares的基于细胞的自动化智能工厂，该工厂开发了一个名为“Cell Shuttle”的基于细胞的药物制造平台，并试图将整个基于细胞的制造过程所需的所有技术集成到一个灵活的高通量制造平台中。
晟辉指出，ALP再生医学是全球首家实现封闭式、全自动化生产的细胞公司。 这家公司已经开发了自己的产品全自动细胞机器人平台，包括自动化智能量产平台和自动化质量控制平台。 公开资料显示，该平台技术在标准化、实施报告、操作失误、成本等方面比传统人工更具优势，目前整个生产和质量控制成本较传统人工降低约80%至90%。 同时，该公司封闭式全自动平台的标准生产也减少了操作错误和潜在的污染。
公司全自动化工业级细胞机器人平台年产10万人，该平台还入选国家“十三五”科技创新成果展。 值得一提的是，基于全自动细胞机器人平台的人类iPSC**心肌细胞注射液HICM-188也已启动IIIA期临床试验。
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