虽然国内药企在全球创新药领域起步不早，仍处于追赶阶段，但不可否认的事实是，它们越来越走在前列。
这在许多领域都得到了充分的证明。 通常，在ADC的浪潮下，国内药企依靠工程师等综合优势占据上风。
不仅是ADC，国内药企在电芯**领域也处于领先地位。 例如，在CAR-t**红斑狼疮适应症的探索中，国内许多企业的研发进展已经领先于海外大型制药公司。
那么，在这个久违的疾病领域，会不会是中国药企率先突围呢？
01 没有***困境
红斑狼疮作为一种由自身免疫系统带来的疾病，是一个“巨大未被满足的临床需求”的现实领域。
从发病机制来看，原因是患者血清中存在多种自身抗体，自身抗原结合形成抗原-抗体免疫复合物，沉积在不同的组织中，引起相应的免疫反应，导致多系统损伤。
红斑狼疮最典型的症状是脸颊上出现蝴蝶性红斑，而“狼疮”之所以得名，是因为过去人们认为该病的面部红斑是由狼咬伤引起的。 除了**损伤外，红斑狼疮的病变还可以影响多个器官和系统。
因此，随着疾病持续时间的增加，患者的病情恶化得更快。 目前，患者的10年生存率已经上升到目前的97%，但25-30年后的生存率已经断崖式下降，只有30%。 因此，对红斑狼疮有强烈的需求和迫切的愿望。
但遗憾的是，现有的一类药物无法发挥最佳效果，只能起到控制疾病活动度的短期作用。
在没有狼疮的情况下，糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂通常用于治疗红斑狼疮。 而这些**无一例外，效果都不好，而且有***高bug。
如下图所示，糖皮质激素是治疗红斑狼疮的基本药物，传统的激素类药物仍存在反应率不足、风险高、效果明显等问题。
总的来说，红斑狼疮的药物开发方向是非常确定的。
其中，**的短期目标是控制疾病活动度，改善临床症状，达到临床缓解，或达到尽可能低的疾病活动度;
长期目标是预防和减少，减少药物不良反应，预防和控制疾病引起的器官损害，实现长期可持续缓解，降低患者死亡率，提高患者生活质量。
尽管方向明确，但红斑狼疮药物的开发并不容易。
02 两座山要攀登
对于红斑狼疮药物的开发来说，核心困境是两座大山难以克服：发病机制和临床设计。
在发病机制方面，该病的发病机制尚未确定。
尽管我们能够发现自身免疫系统的过度激活导致红斑狼疮的存在。 然而，导致自身免疫系统过度激活的原因仍然不确定。
目前普遍认为，发病机制涉及遗传、内分泌、感染、环境等因素。 研究仍在继续，甚至有人在研究龋齿与红斑狼疮之间的关系。
因此，确定免疫系统激活的驱动因素，从而达到对症性疾病的预防和预防临床疾病的发生，仍然是不现实的。
除了机制未知外，“炼狱”级别的临床难度也是阻碍新**推出的因素之一。
由于疾病的特殊性，不同的人群、适应症、用药剂量的设定将直接影响临床实践的成败。
由于红斑狼疮具有高度的“可变性”，不同的患者会出现不同的症状。 在以往红斑狼疮新药研发过程中，临床评价过程成为许多候选药物难以攻克的一座大山。
此外，由于红斑狼疮的病情往往不稳定且变化迅速，因此医生在**方面特别谨慎。 出于安全原因，使用什么剂量和多久给药一次都是需要解决的难题。
由于诸多因素的影响，红斑狼疮堪称创新药物研发的黑洞。 到目前为止，市场上有效的药物很少。
03 加速前行
当然，我们与红斑狼疮的斗争并非一无是处。
尽管最终导致免疫系统过度激活的因素尚不清楚，但基于免疫系统细胞、介质和通路对狼疮发病机制的理解导致了靶向生物制剂的出现。
截至目前，已有多家大分子药物在全球上市，包括葛兰素史克的贝利尤单抗、瑞昌生物的替达那西普、阿斯利康的阿武利尤单抗等。
与传统药物相比，靶向药物由于其与靶点结合的特异性高，可以减少全身性药物的发生。
高**窗口，可提高疗效和安全性。 因此，长期上市的贝利尤单抗早已进入重磅行列，2024年上市的丰妥单抗也快速增长，今年前三季度销售额近2亿美元。
同时，包括JAK抑制剂和CD20单克隆抗体在内的许多创新**已进入注册和临床阶段。 在不久的将来，我们将有更多新的红斑狼疮**。
当然，这些药物都不是胜利的终点。
目前已上市的靶向药物在临床上主要定位为前期药物的补充，主要应用场景为提高难治性（常规狼疮效果差）或红斑狼疮患者的标准。
从临床设计的角度来看也是如此。 根据现有上市的大分子药物，临床纳入患者主要为中重度SLE患者，并**结合标准**。
此外，大多数疗效指标是SRI-4或BICLA，仅反映与基线相比治疗后疾病活动的改善，而没有测量“**或接近**”指标，例如达到DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义工作组）缓解或LLDAS（低疾病活动度）的患者比例。
这是因为在当前的临床环境中，主要终点比DoRIS缓解或LLDAS更容易达到。 以贝利尤单抗为例，回顾性分析结果显示，在BLISS-52和BLISS-76两项临床试验中，DORIS缓解比例仅为5-6%，LLDAS依从率仅为12-15%。
事实上，上文提到的许多处于后期开发阶段的生物制剂或靶向小分子药物，也是定位于缓解疾病活动度，而不是处于“完全药物应答”的状态。
显然，这场战斗可以继续向前推进。
04 car-t**会是最终答案吗？
或许，car-t**能给我们带来更多的惊喜。
从机制上看，系统性红斑狼疮的发病机制和进展与B细胞密切相关，因此靶向B细胞一直是研发的重要方向。
以前，由于无法完全消除B细胞或完全抑制B细胞活性等因素，很难达到**结果，而CAR-T**则有这种可能性。
CAR-T**可以通过表达CD19 CAR特异性杀伤B细胞或表达BCMA CAR特异性杀伤B细胞从浆细胞中分化出来，有望达到深度清除红斑狼疮致病性B细胞的效果，触发免疫“重置”，彻底缓解红斑狼疮疾病。
2024年，美国田纳西大学健康科学中心的科学家在小鼠模型中验证了这种可能性后，CAR-T**在红斑狼疮**中的应用研究正在快速推进。
在 ASH 2023 年会上，Georg Schett 团队更新了研究数据，显示出良好的效果。 8例红斑狼疮患者经治疗3个月后达到完全缓解，SLEDAI评分维持0分。 随访14-24个月的5例红斑狼疮患者B细胞重建，仍处于缓解期。
不仅是海外研究，中山市人民医院的研究团队也进行了类似的研究，结论也是一样的：CAR-T***红斑狼疮有望安全高效实现一次性**。
这无疑是红斑狼疮患者的新希望。 当然，结论是否正确还有待制药公司解决。 截至目前，包括诺华在内的全球多家公司已进入CAR-T**在红斑狼疮领域的探索。
其中，国内药企是中坚力量。 如上图所示，包括驯鹿素生物、百吉基因、药明巨诺、河源生物等均有布局，国内药企无论布局数量还是进度均处于领先地位。
那么，国内药企会率先脱颖而出吗？让我们拭目以待。