在 2022 年击败丹麦的 GDP。
文 |中国商人陶陆李敦民
在9个月内，它实现了142亿美元的销售额，其市值飙升至4600亿美元，在欧洲上市公司中排名第一，并在2024年击败了丹麦的GDP。
这是丹麦生物制药公司诺和诺德的最新成绩单，也是掀起全球行业狂潮的一张，甚至更是刺激了更大的成绩单：荣获全球5000亿美元“顶级制药公司”。
这一切的创造是一种新的神奇药物 - wegovy semaglutide（Novotech），以及它的背后"glp-1"。
[新王爆发]。
如果问目前世界上轰炸效果最强的灵丹妙药是谁？答案一定是：
Semaglutide Wegovy，诺和诺德的子公司。
Semaglutide Wegovy是一种下一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，最初于2024年和2024年被FDA批准为注射剂（ozempic）和口服片剂（Rybelsus）。主要用作2型糖尿病的新型降糖药。
但现在，它被视为肥胖者的福音，因此它成为一部轰动一时的电影。
关键的转折点发生在2024年，当时诺和诺德申请FDA批准Wegovy的减肥适应症。 通俗地说，它可以用于**。 2024年，依靠这一新疗效，2024年全球销售额仅为35亿美元的司美格鲁肽实现了118全球收入达 12 亿美元一种药物占诺和诺德总收入的47%。
特斯拉创始人埃隆·马斯克（Elon Musk）是Wegovy的忠实用户，2024年10月，他在推特上发文称，自己一个月减掉了9公斤，秘诀是定期禁食，服用Wegovy。
这条推文迅速传遍全球，让 Wegovy 成为时尚，也让 Wegovy 在 2023 年更受欢迎。 11月2日，诺和诺德公布了第三季度业绩报告，其中司美格鲁肽（包括注射用降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus和注射用减肥药Wegovy）再次成为销售额的绝对主要贡献者。 根据报告：
前三季度，诺和诺德仅索马鲁肽的销量就高达14232亿美元，同比增长86%。
在火爆的同时，诺和诺德进一步火上浇油：
2023 年 8 月 8 日，诺和诺德宣布将 5 年期 1一项针对 70,000 人的 III 期试验（SELECT 临床）的结果显示，与安慰剂相比，每周皮下注射一次2司美格鲁肽 4 mg 可将无糖尿病病史的超重或肥胖**发生主要不良心血管事件的风险降低 20%。
既往临床结果显示，4,500 名非 2 型糖尿病的肥胖或超重**患者在接受索马鲁肽**治疗后 68 周内平均体重减轻了 17-18%，安全且耐受性良好。
它不仅可以降低主要心血管不良反应的风险让这款原本专为2型糖尿病患者设计的降糖药，稳坐一流药物领域的新宝座，让它的销量持续飙升。
据**了解，2024年索马鲁肽最终销售额有望接近200亿美元，有望很快取代K药（抗癌药物Keytruda），成为全球新一代药王。 素有抗癌神药美誉的K药，由美国制药巨头默克公司研发，2024年获批上市，2024年全球销量将达到209家37亿美元。
Wegovy超越K药仍不得而知，但在资本市场上，依靠索马鲁肽飙升的诺和诺德早已超越默克。 2024年底，当Wegovy尚未获批**时，诺和诺德的市值仅为1700亿美元左右，而默沙东同期的市值约为2000亿美元，但如今：
诺和诺德的市值飙升至4600多亿美元，但默克的市值已亏损近2000亿美元至约2600亿美元。
如此王者级的索马鲁肽，在近30年前差点被诺和诺德冷落。
[艰难的道路]。
自 1923 年问世以来，胰岛素一直是糖尿病的终极**，但胰岛素可引起低血糖，甚至严重的低血糖和死亡。 因此，人们不断寻找和探索治疗糖尿病的新药。
天然GLP-1于2024年首次被发现，10年后，科学家发现GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。 这意味着有机会挑战胰岛素的地位。
但不幸的是虽然GLP-1具有“降血糖”特性，但在注射到体内不到2分钟就会降解糖尿病患者需要长期服药，每2分钟注射一次显然是不现实的。
GLP-1被开发成药物的机会微乎其微，这一共识在当时得到了业界的认可。
诺和诺德是开始放弃继续开发GLP-1药物的想法最多的制药公司之一。 此外，当时诺和诺德因厂房污染被FDA处分，进行了大量裁员，在内外困难下，不被看好的“明星工程”GLP-1成为裁员的“重灾区”。
伟大产品的背后有一个传说，而这次创造“索马鲁肽”的故事主角是一位女科学家。
1994 年，当时集团最年轻的开发人员 Lotte Bjerre Knudsen 刚刚休完产假回来，面临着“王者炸弹”：她的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）研究部门几乎被掏空，她的老板离开了，她的同事也离开了。
随着“你弄清楚GLP-1”这句话，洛特被迫成为一夜之间领先的人。 她也愿意站出来，因为她没有博士学位，在行业和公司里都不被重视。 当时，洛特暗暗下定决心：他必须在GLP-1项目中扬名立万。
然而，克服GLP-1难以成药的挑战，特别是快速降解的挑战，是行业可以避免的难题。
面对几乎不可能完成的任务，经过几个月的探索，洛特总结了三个可能的突破方向，包括改变GLP-1的核心分子使其不易降解，通过抑制剂降低降解率，以及在GLP-1上佩戴“护身符”，使其在体内循环时不会受损。
经过无数次的试验和接触，Lott和他的团队发现，该药物最有希望的方向是在GLP-1上涂上一层保护膜，但要找到一种“合适”的候选药物来保护GLP-1并不容易。
由于研发拖延了2年多，诺和诺德管理层的耐心也耗尽了，直接发出了最后通牒如果一年内没有开发出GLP-1，公司将在2024年完全停止GLP-1项目。
功夫不负有心人。 Lott团队找到了一种候选药物，也就是后来的“利拉鲁肽”，但实际上，这种药物一开始的稳定性并不好，最后他们在这种药物上增加了一个类似“支架”的间隔，这使得GLP-1的失效时间慢了很多。
2024年，改良型“利拉鲁肽”诞生，新药半衰期可达12小时，达到“成品药”标准。 这是GLP-1成为糖尿病最佳药物的长征中的关键一步。
然而，新药的研发是危及生命的，利拉鲁肽的诞生过程也相当惊心动魄。 在动物试验中，由于观察到注射利拉鲁肽的小鼠患甲状腺癌的风险增加，该项目几乎流产。 从那时起，在进入临床人体试验时，它遇到了引起恶心的挑战***。
谁愿意接受撞到就会吐的药？不甘心失败，洛特尝试了各种方法，最后发现，就像“少食多餐”一样，身体会在正式服药前一周给予少量药物，从而更快地习这种新化合物。
利拉鲁肽的发展并不迅速。 毕竟，在90年代，诺和诺德最畅销的产品还是胰岛素产品，GLP-1团队努力从胰岛素部门榨取一些资源。 这也导致了利拉鲁肽临床开发的几次延迟。
直到2024年，礼来公司全球首款GLP-1药物艾塞那肽上市，成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物的热情。
连续20多年失败，几乎被全公司嫌弃的洛特团队，突然成了心上心，甚至还被管理层逼压：“为什么GLP-1产品开发这么慢？ “五年后的2024年，利拉鲁肽被姗姗来迟地用于治疗2型糖尿病。
从降血糖到减肥适应症，利拉鲁肽最初遭到强烈反对。
在过去的几十年里，已经有很多获批的肥胖药物，但大多数都因安全问题而被撤回，包括罗氏的西布曲明、赛诺菲的利莫那班和卫材的氯卡色林。 也有反弹，比如在2024年，相关制药公司支付了483亿美元的一次性损害赔偿，以解决所有有关芬氟拉明和右氟拉明的诉讼。
从安全性到效益，诺和诺德CEO兼制药部门负责人认为，肥胖是由不良的生活方式选择引起的，如暴饮暴食、不愿运动、缺乏自律等。
经过洛特半年多的劝说，几位高管终于改变了主意，支持启动一项评估GLP-1治疗病理性肥胖的临床试验。 2024年，诺和诺德的利拉鲁肽被美国FDA批准用于治疗肥胖症**，开启了新一代**药物的序幕。
利拉鲁肽减肥数据 今年，在领导GLP-1项目20年后，洛特成功通过了丹麦哥本哈根大学医学博士学位的答辩。
凭借利拉鲁肽的成功经验，2024年，乐特的研发团队对其熟悉，发现化合物217在人体内的半衰期约为160小时，峰谷高值与谷值的差距很小，体内代谢浓度变化曲线平坦， 非常适合开发每周一次的注射药物。
“周”的法语单词是“semaine”，这样，药物“semaglutide”的名称就诞生了。 它具有标准的 7 天半衰期，每周给药一次，并且具有稳定的血药浓度。 2024年6月，第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽除2型糖尿病适应症外，还被批准用于肥胖症。
从降糖到成功跨界，司美格鲁肽开始指向新一代药王，也点燃了沉寂多年的市场。
[全球狂热]。
诺和诺德并不是唯一的神药，当索马鲁肽风靡全球时，从GLP-1时代开始就一直并肩挑战诺和诺德的礼来，也大力加大了从降血糖到减肥的种植和收获。
从最新进展来看，礼来甚至在这场日趋激烈的“双王之战”中落后。
11月8日，礼来的重磅**药物替帕替特获得FDA批准上市。 在此之前，礼来一直抱着首药的超预期股价持续飙升，今年8月，成为历史上第一家市值超过5000亿美元的制药公司。
对于诺和诺德来说，更大的麻烦是在头对头试验的第三阶段替帕肽在降血糖和**作用方面取得了比索马鲁肽更好的性能。
面对礼来**药物替帕肽的威胁，诺和诺德也在努力保持索马鲁肽**药物市场的强势地位。 2024年11月14日，礼来替帕肽获批不到一周，诺和诺德紧急启动了临床试验“升级版索马鲁肽”卡格里西玛和替帕肽头对头对照的III期临床试验在Gov**注册，显然是要夺回**神奇药物的头把交椅。
众神打架，小鬼受苦，但也带动了整个**毒品市场重新点燃了他们的激情。
GLP-1在2型糖尿病和肥胖症中的市场规模（2024年）仅在美国市场，就可达到900亿美元，有望取代之前的PD-1 L1类抗癌药物，成为全球新药王。
虽然诺和诺德和礼来目前占据了全球95%的一流药物市场，但在一流药物市场规模“飙升”的加速下，一大批药企在GLP-1的研发上奔波，并将研发方向延伸到包括更便捷的口服制剂， 将单个靶点加倍到多个靶点，并进一步扩大适应症。
11月，阿斯利康推出了由中国制药公司诚益生物制药生产的口服GLP-1产品，最高交易额超过20亿美元勃林格殷格翰正在为GLP-1靶点开发新的适应症，包括非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化。
中国药企对全球行业前沿反应非常迅速，从新药研发到仿制药再到原料药，全面跟进。 据统计，截至2024年上半年，我国共有99个GLP-1药物申请临床试验及以上，10个创新药获批上市，唯一的生物类似药为华东医药的利拉鲁肽。
在索马鲁肽的研发竞赛中，国内药企似乎能够竞争，似乎只剩下信达生物和礼来联合研发的双靶点激动剂吉祥物，临床效果也表明它优于索马鲁肽，预计2024年底左右上市。 其中，菏泽制药、正大天擎、通化东宝、瀚宇制药旗下的利拉鲁肽也已提交上市申请。
急于在一流药品市场分一杯羹的，还有原料药市场由于GLP-1受体激动剂的合成和纯化困难，诺和诺德司司美格鲁肽生产的扩展受到限制。 目前，国内有4家领先的原料药生产企业，分别是浙江派肽生物科技、湖北健翔生物、江苏诺泰奥赛诺生物、苏州天马药业集团。 以上四家公司均实现了原料药的中美双报。
可以说，一流医药产业链上的所有参与者都在如火如荼地进行，甚至连战争都烧到了专利端。
2024年利拉鲁肽专利到期后，索马鲁肽注射液专利也将于2024年在中国到期四环制药、华东医药等仿制药生产企业相继发起针对索马鲁肽的专利挑战。 2024年9月5日，国家知识产权局认定司美格鲁肽（CN2006800066746）全部无效。
从首效、安全性、市场前景到准入门槛，首药市场的“天花板”被一点一点地刺破，GLP-1也成为市值的“暴涨密码”。 随着诺和诺德和礼来股价翻倍，全球市值最高的两家药企与**药高度相关，或**药成就了全球两大新药王。
近三个月医药板块指数涨幅超过30%，常山药业、博瑞药业概念股涨幅分别达300%、163%。
风浪越大，鱼就越贵。 在索马鲁肽掀起的全球毒品热潮下，GLP-1靶点研发的风险已经开始显现。
今年以来，诺华已经停止了处于临床开发阶段的减肥项目，阿斯利康也放弃了两款GLP-1药物的临床开发，就连“宇宙大药”辉瑞也因产品安全问题终止了GLP-1R小分子激动剂洛格列戎的后续开发。 强生公司表示，“目前还没有科学专业知识可以进入肥胖药物领域”。
一种新药从诞生到“药王之路”，从来都不是一帆风顺的。 索马鲁肽的成功也是如此，已经10多年了，只是在研发的漫长黑夜中一次又一次地失败，洛特团队稍微松动了信念，向现实妥协，公司有点短视，GLP-1的研发可能半途而废， 历史可能会被改写。
现在回想起来，它的成功充满了意外，甚至还有运气。 如果诺和诺德完全放弃了这个项目，如果洛特团队少做了一些实验，或者有一丝灵感，历史可能会被改写。
这也是颠覆性创新的魅力和魔力，它总是有不确定的意外甚至运气，但意外的背后总有一种必然性：从本质出发独立思考和调查，从专注到偏执的目标的毅力和激情，以及造福众生的初衷，不只为企业这都是意外奇迹背后不可避免的基因。
[参考资料]。
1]《新药的故事》梁桂白。
2] 《重磅GLP-1药物的诞生——这位女科学家如何带来减肥新时代》，作者：药明康德。
3]《寻找胜利的良药（2）》，《三联生活周刊》。
完——欢迎关注【中商桃落】，知人，读桃落传说。
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