慢性疼痛的核心机制仍然难以捉摸。
2024年1月3日，习交通大学的Changhe Wang、马里兰大学的Feng Wei、霍普金斯大学的Zuying Chai和西南医科大学的Xinjiang Kang联合在Nature Neuroscience**consequences上发表了题为“An ACC-VTA-ACC Positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional”的论文，确定了前扣带皮层（ACC）和腹侧被盖区（VTA）之间的相互神经元回路 在介导痛觉过敏和痛觉过敏之间的相互恶化及其情绪后果的小鼠中，导致慢性神经性疼痛。
ACC谷氨酸能神经元（ACCglu）通过激活局部GABA能中间神经元（VTAGABA）间接抑制多巴胺能神经元（VTADA），这种作用在神经损伤后增强。 VTADA神经元依次投射到ACC上，并与初始ACCglu神经元发生突触，以传递来自情绪变化的反馈信息。 因此，accglu-vtagaba-vtada-accglu 正反馈回路介导持续性疼痛和共病焦虑抑郁样行为的进展和维持。 在神经性疼痛的小鼠模型中，这种反馈回路的破坏会减弱急性和慢性痛觉过敏和焦虑抑郁样行为。
慢性疼痛是人类最普遍的健康问题之一，影响着世界上30%以上的人口。 虽然多重镇痛药对急性疼痛有效，但慢性疼痛是一个重要的临床问题，慢性疼痛持续存在的核心机制尚不清楚。 周围神经系统（例如，外周伤害感受器的敏化）和中枢神经系统（包括中枢敏化）的可塑性的各种适应不良变化可能导致慢性疼痛。 这些可塑性变化的持续需要通过类似于再巩固的过程反复更新，该过程依赖于来自受伤组织或神经的持续感觉输入。 在受伤组织愈合后很长一段时间内，慢性疼痛如何持续和恶化仍然是一个谜。 抑郁和焦虑，这反过来又加剧了疼痛状况的严重程度并阻碍了有效的镇痛**。 三环类抗抑郁药可以通过未知机制减轻神经性疼痛的感觉和情绪症状。 尽管几个大脑区域，如 ACC、内侧前额叶皮层 （MPFC）、背侧中核 （DRN）、伏隔核 （NAC） 和杏仁核 （CEA），都与慢性疼痛中的情感障碍合并症有关，但它们是否可以作为交联疼痛处理和情感模式的中心枢纽，如果是，通过哪些途径，尚不清楚。 尽管据报道，多种通路，包括 DRN-CEA-外侧核、丘脑-ACC、蓝斑 （LC）-ACC、横纹床核-外侧下丘脑和腹侧被盖区 （VTA）-MPFC，参与慢性疼痛发展期间的共病情绪变化，但这些疾病如何加剧疼痛仍然未知。
边缘多巴胺 （DA） 通路中慢性神经性疼痛中 ACC-VTA-ACC 正反馈回路的工作模型（图片由 Nature Neuroscience 提供）支配参与情绪和动机功能的大脑区域。 在临床前疼痛模型和慢性疼痛患者中均有报道称 VTADA 神经元活性低，并且 DA 通路的药物靶向作用会影响慢性疼痛期间对阿片类药物和非阿片类药物镇痛药的反应性**。 然而，目前尚不清楚 DA 传递是否以及如何对疼痛感觉和情绪之间的串扰以及持续性疼痛的进展至关重要。 该研究确定了ACC（伤害感受中心）和VTA（情绪反应中心）之间的正反馈神经元回路，该回路通过使用电路光遗传学和化学遗传学结合电生理记录、电化学记录、清醒小鼠的双光子Ca2+成像和自由移动小鼠的纤维光光度记录来介导感觉和情绪之间的串扰。 它们相互加强，并促进神经性疼痛的进展和维持。 值得注意的是，在神经性疼痛的小鼠模型中，这种正反馈回路的破坏对痛觉过敏和共病焦虑抑郁样行为具有急性和持久的有益影响。 原文链接：