溶瘤病毒**可在肿瘤细胞中特异性复制，在不影响正常细胞的情况下引起肿瘤细胞裂解，具有复制效率高、杀伤效果优异、毒性低等特点，曾被视为癌症的“里程碑”**，但多年的临床试验并不顺利。
近日，一项小型3期试验的积极临床结果，给溶瘤病毒领域带来了另一波希望。 12月初，CG Oncology宣布，FDA已授予其溶瘤病毒CG0070（一种膀胱内溶瘤病毒）的快速通道认定和突破性认定，3期临床试验的中期分析结果显示，755%的疗效可评估的患者在任何时候都达到完全缓解。
业内评论称，它“可能会撼动溶瘤病毒的世界”，甚至表示“它可能成为美国批准的第二种溶瘤病毒**”。
例如，美国FDA批准了另外两种创新的、基于嵌合病毒的新型溶瘤病毒**进入IND，它们可以独立优化组合并表达在抗肿瘤免疫中起关键作用的细胞因子或信号分子国内多家公司也获得批件，进入临床阶段的溶瘤病毒研究数量大幅增加，其中不乏中美双报项目。
在今年国内的一些溶瘤病毒大会上，我们可以从拥挤的现场可以清晰地感受到参会热情的提升。 一位从业者表示：“这几年大家对溶瘤病毒的认识加深了，安全性和接受度比以前有了很大的提高，PI的态度也更加积极了。 新机制、新目标不断涌现，国内源头创新充足，国家政策支持也大力，可谓充满希望。 ”
溶瘤病毒已有100年的历史，但唯一在世界范围内得到广泛认可并得到FDA批准的溶瘤病毒是安进的IMLYGIC。 自 FDA 于 2015 年批准 Imlygic 以来，它尚未批准溶瘤病毒产品。 在不同国家和地区销售的其他四种药物是 Sebeno 的 Imamasei、Latina 的 Ri**IR、Sunway 的 Acre 和 Daiichi Sankyo 的 Delytact。
根据Sullivan数据，2024年全球溶瘤病毒市场规模有望达到67家9 亿美元，2020 年至 2025 年的复合年增长率为 1712%；2024年，我国溶瘤病毒市场规模将达到10家4 亿美元，2020 年至 2025 年的复合年增长率为 2134%。
2024年是溶瘤病毒的曙光吗？
对于溶瘤病毒领域来说，今年的一大坏消息是美国溶瘤病毒明星公司Oncorus的倒闭。 Oncorus诞生于2024年，当时FDA批准了溶瘤病毒，其股价一度超过35美元，公司市值接近10亿美元。 Oncorus还与默克公司合作，评估其核心管线ONCR-177与K的联合疗法在晚期和/或**性、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者中的疗效。
然而，Oncorus的研发进展缓慢，OnCR-177和K药联合用药的1期临床结果不尽如人意，随后这条管线被砍断，剩下的三条研发管线直到今年6月公司宣布解散才进入1期临床试验。
ONCORUS的技术路线更为复杂，旨在利用LNP将能编码病毒的RNA（VRNA）递送至肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制扩增以杀死肿瘤细胞。 它既是一种溶瘤病毒，也是一种RNA药物，被称为静脉注射的自扩增RNA药物。
2024年，在大环境不景气的情况下，这样一家前途不明、产品不信服的公司，难免会破产。
与此同时，大洋彼岸的中国在溶瘤病毒领域正在百花齐放，国内企业近50家，今年收获颇丰。
国内溶瘤病毒企业管线模式分为许可型和自主研发型。 例如，乐普生物、恒益生物、亚诺医药与国外企业联合研发的溶瘤病毒候选产品均已进入3期临床试验阶段。 其中，乐普生物从上述CG Oncology引进了CG0070。
自主研发的溶瘤病毒产品也在快速推进，公司以滨辉生物、富诺健、一诺威、康旺达等为代表。 这些公司的共同特点是，这些公司的创始人多年来一直对疱疹病毒和腺病毒进行科学研究。 其中，BS001针对黑色素瘤的试验已进入中国3期临床试验。
今年，我们可以看到，国内已有近15款自主研发的溶瘤病毒产品新获批临床试验，病毒类型多样，包括具有靶点创新潜力的“同类首创”创新药，突破现有瓶颈。
更值得关注的是，今年6月，创新健生物针对晚期肝细胞癌研发的溶瘤病毒产品VG161和滨辉生物针对抗PD-1单克隆抗体耐药或进展的不可切除期或IV期黑色素瘤开发的BS001先后获得FDA快速通道资格。 这意味着，在溶瘤病毒药物的后续开发和审查过程中，两家公司将有更多机会与FDA进行沟通在提交给NDA或BLA时，也可以滚动向FDA提交新药研究数据。
随后，滨辉生物于8月初正式启动A股上市辅导。 一系列溶瘤病毒企业在研发或商业化方面的进展，预示着我国溶瘤病毒领域可能进入新的繁荣期。
溶瘤病毒是一种即用型方法，针对特定癌症类型的制备没有个体化差异，其安全性问题和作用机制与其他方法不重叠，因此常被认为是加入组合。
今年，溶瘤病毒T-VEC（IMLYGIC）联合化疗药物蒽环类药物和紫杉醇的适应症显示出积极的2期临床结果，这让市场对T-VEC有了新的期待：37例三阴性乳腺癌患者术前接受T-VEC溶瘤病毒联合标准化疗，89%的患者2年内未**， 安全性与标准化疗无显著差异。这再次表明肿瘤内有很强的免疫激活，并且T-VEC与当前的化学免疫***三阴性乳腺癌结合是必要的。
除了联合化疗外，在溶瘤病毒的临床研究中，全球一半以上的研究旨在将溶瘤病毒与免疫抑制剂相结合然而，要达到理想的联合药效并不容易，例如今年破产的Oncorus，在核心管线和K药联合试验失败后走下坡路。
T-VEC也已开始与K药联合用药的临床试验，并在早期获得了突破性的疗效数据，但2024年ESMO大会上后期扩展样本研究的报告显示，该研究的3期临床试验并未达到主要终点。
2024年，韩国生物科技公司Sillajen也宣布，其溶瘤病毒药物JX-594联合小分子药物索拉非尼**肝细胞癌的3期临床试验因无法达到独立数据评估委员会评估的临床终点而提前终止。
这些联合**在理论上都非常有前途，但缺乏“系统”的概念。 PD-1抗体与imlygic合用时，如果同时给药，可能由于抗原呈递细胞、肿瘤杀伤细胞等一系列抗肿瘤免疫机制缺乏协调，导致无法体现联合疗效，可能无法实现“三重重叠”索拉非尼与溶瘤牛痘病毒药物合用时，可能会在一定程度上破坏溶瘤牛痘病毒在肿瘤细胞中的复制基础，导致病毒无法在肿瘤内增殖和释放全息抗原，无法保证“三通道畅通”。
康旺达总经理蔡金禄博士表示，大型药企的临床试验设计是经过慎重考虑的，其挫折可以给未来研究更多的启发，提高成功概率。 例如，康旺达最具代表性的核心产品溶瘤牛痘病毒TT3，利用生物信息学大数据筛选非人类靶点，设计引导溶瘤病毒，有效标记肿瘤细胞，结合精准药物（如CAR-T、ADC等），实现对标记肿瘤细胞的杀伤，实现“内外”一体化的抗肿瘤效果。
对于联合设计的探索，蔡金禄博士总结了几点：
1）选择合适的接缝对象。例如，牛痘病毒与抗体或细胞**联合使用有效，或腺病毒与放疗联合使用有效。
2）优化加药顺序和时间间隔。应先给药溶瘤病毒，及时保证协同作用。
3）匹配剂量给药。充分探索单药和联合用药的最佳剂量，不能简单地堆叠起来。
4）动态调整方案。跟踪数据，评估疗效，并在必要时改进给药方案设计。
也有企业尝试做新的组合，如溶瘤病毒与mRNA疫苗联合使用，利用mRNA疫苗建立外周系统抗肿瘤免疫，同时利用溶瘤病毒打破瘤内免疫抑制，改善肿瘤微环境。 一方面，mRNA疫苗的抗肿瘤免疫活性可以更好地在肿瘤中发挥作用，另一方面，通过肿瘤细胞的裂解暴露更多的肿瘤抗原，从而加强肿瘤免疫的作用。 目前，富诺健已建成多款mRNA肿瘤疫苗。
联合**的研究和应用潜力巨大，但仍需要“热销模式”才能诞生。 有业内人士提出：“溶瘤病毒与免疫力结合的多渠道探索**是一个重要课题。 给药顺序和剂量的结合会影响溶瘤病毒的疗效，这需要大量的临床前和临床研究来证实。 当然，第一步是让溶瘤病毒用完单一药物。 ”
溶瘤病毒的情况可能与以往的ADC相似，全球首个ADC药物Mylotarg用于**急性髓系白血病，但遗憾的是，由于肝毒性严重，没有明显的生存获益，于2024年退出市场。 此后，许多ADC药物都失败了，ADC药物长期陷入低谷。
第一三共的DS-8201彻底颠覆了ADC领域，但DS-8201花了很长时间才以惊人的效果亮相，在毒素、耦合方式、连接、DAR和侧杀效应模块上进行了大量的研究和实验，这也打破了很多ADC领域原有的认识。
例如，第一三共认为，毒素分子不一定需要在PM水平上具有活性，但可以通过在单个单克隆抗体上连接多个毒素分子和旁观者效应来补偿，这使得小分子毒素的选择范围在nm活性水平上，而不必寻找高活性的小分子毒素， 这为ADC领域的后续发展开辟了局面。
2024年后，随着FDA批准的第一款溶瘤病毒上市，各种跨国公司开始在这条赛道上竞争：2024年，BMS以9Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可价值36亿美元;2024年2月 Merck 3以 94 亿美元收购 Viralytics;2018 年 5 月，强生公司以 10以 4 亿美元收购 Benevir。
然而，由于几年来缺乏令人振奋的新研究成果，以及上市产品IMLYGIC的平庸销售，跨国公司逐渐将注意力转移到溶瘤病毒领域。
溶瘤病毒显然比ADC更复杂，但在溶瘤病毒领域，优秀的单一疗法并不是一个不可克服的问题。
“单药获批上市并不一定是非常惊天动地的成就，但也可以解决部分患者的临床需求，优先获批的单药适应症可以成为联合**方案后续探索创新的基石。 甚至PD-1抗体最初也被批准用于小范围的适应症。 “下一个趋势之一是，可以使用免疫组学和基因组学等数字手段来设计个体方案，并选择对特定溶瘤病毒具有高敏感性的合适人群，这可以大大提高溶瘤病毒的准确性和效果。 ”
随着国内溶瘤病毒研发的热度，中国企业有望抓住这一领域的机遇。 此外，中国在监管方面处于全球领先地位：FDA尚未制定溶瘤病毒指南，而CDE已经领先一步。 2024年2月，为指导和规范溶瘤病毒药物临床试验设计，CDE发布了《溶瘤病毒药物临床试验设计指导原则（试行）》。 今年2月，为规范和指导溶瘤病毒产品的药物研发、生产和注册工作，CDE颁布了《溶瘤病毒产品药物研究与评价技术指导原则（试行）》。
此外，国内基因工程技术是溶瘤病毒发展的重要基础。 例如，CGT CDMO和科创板首家公司Meta Biotech主要从事溶瘤病毒和基因**载体，其溶瘤病毒规模化生产技术在行业内处于领先地位，采用新的检测技术，控制监测前无法检测的风险。
溶瘤病毒的研发确实经历了长时间的沉寂，但近年来，G47Δ在日本获批上市，当RP1公布I期临床结果时，公司一路飙升，CG0070也获得了非常好的3期中期数据。 越来越多的证据表明溶瘤病毒具有优越性。 滨辉生物创始人刘斌磊博士在此前的采访中提到。
业内人士认为，随着企业在溶瘤病毒与静脉给药相结合的赛道上不断创新突破，溶瘤病毒出现下一个“爆款”并非完全不可能。 只不过，在这个前沿领域，探索与失败是共生的，具有科学价值和启示意义的新药研究应该受到尊重，而不是在当下环境下因为创新而被“回避”。