微量元素锰（manganese,mn）参与调节体内多种锰依赖性蛋白酶（如精氨酸酶、谷氨酰胺合成酶、丙酮酸羧化酶、锰超氧化物歧化酶、半乳糖基转移酶等）的活性，在发育、代谢、抗氧化和免疫反应等生命过程中发挥重要作用。随着经济的发展和人们生活方式的改变，膳食果糖的摄入量呈现出明显的增长趋势。 大量临床数据和动物实验研究表明，果糖摄入过量与痛风、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、高血压等心血管疾病密切相关。 然而，过量摄入果糖对锰代谢的影响尚未见报道。 近日，海军医科大学基础医学院张卫平教授团队在nature communications发表最新研究成果：fructose overconsumption impairs hepatic manganese homeostasis and ammonia disposal首次发现，过量摄入果糖会导致肝锰稳态失调和氨清除率降低。 
研究人员发现，高果糖饮食喂养的小鼠肝脏中锰含量明显降低，而血液、肠道、肾脏等组织中的锰含量没有明显变化，钙、铁、铜、锌等金属元素的稳态不受影响。 进一步的研究发现，膳食果糖会导致胆汁中锰排泄增加，而不影响肠道锰的吸收。 相应地，高果糖饮食导致肝脏中锰依赖性精氨酸酶和锰超氧化物歧化酶（MN-SOD）活性显著降低，而蛋白表达水平无显著变化。 鉴于肝精氨酸酶是参与尿素循环和血氨清除的关键酶，研究人员使用四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型发现，高果糖饮食会进一步损害肝功能障碍小鼠的血氨清除率。 在机制方面，研究人员发现，果糖的摄入可以上调肝锰外排基因SLC30A10的mRNA表达，而不影响其他已知具有锰外排或摄取功能的转运蛋白的mRNA表达水平。 A**介导的肝脏过表达SLC30A10可以模拟果糖对肝脏锰含量、精氨酸酶活性、锰超氧化物歧化酶活性和血氨处理能力的调节作用。 为了进一步阐明SLC30A10在果糖调控肝锰稳态中的重要作用，研究人员建立了肝脏特异性SLC30A10敲除小鼠，发现模型小鼠的血锰水平、肝锰含量和精氨酸酶活性大大增加，对膳食果糖失去了反应性，表明果糖调节肝锰稳态需要SLC30A10。 碳水化合物反应元件结合蛋白（CHREBP）是调控果糖代谢的关键转录因子，在调控从头脂质合成和糖异生等生物过程中发挥重要作用。 为了调控果糖中SLC30A10表达的转录调控机制，研究人员使用肝脏特异性CHREBP基因敲除（CHLO）小鼠，发现CHREBP缺乏导致普通喂养小鼠肝脏中SLC30A10表达水平下调。肝锰含量和精氨酸酶活性显著升高，更有趣的是，果糖也消除了果糖对上述指标的调节作用，提示果糖需要CHREBP来调节肝脏SLC30A10表达和锰稳态。染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析结果表明，CHREBP可以与SLC30A10基因启动子结合，增强其基因转录活性。 
本研究首次发现了调控肝脏锰代谢的CHREBP SLC30A10信号通路，揭示了果糖代谢与锰代谢与血氨清除的内在关系，为理解果糖摄入过量的危害性提供了新的视角，为高氨的防治提供了新的思路。 海军医科大学讲师史建辉、天津医科大学陈玉霞副教授、博士生冯莹莹、硕士生杨晓航为该**的共同第一作者，海军医科大学张卫平教授为通讯作者。 原文链接：
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