本文**《生命科学修道院》**
在全球范围内，癌症是导致死亡的主要原因，也是几十年来延长预期寿命的最大障碍之一。 仅在 2020 年，就报告了惊人的 1930 万例新发癌症病例，导致近 1000 万人死亡。 纵观历史，天然产物已成为各种人类疾病药物开发的宝贵资源，尤其关注抗癌化疗药物。 他们的贡献是巨大的，并继续在与癌症的斗争中带来巨大的希望。 微胶体和Majusculamide D是从Moorea产生的海洋蓝藻（以前称为Lyngbya majuscula）中分离出的一系列具有相似结构的化合物。 自 1988 年以来，Microcolin A-D 和 Majusculamide D 已被分离出来，随后的生物学研究表明，这些化合物在体外对不同类型的人类癌细胞表现出广泛的抗肿瘤活性。 2024年共分离出9株新型Microcolin E-M菌株，对肺癌细胞显示出显著的细胞毒活性，因此，既往研究已经证明了Microcolins在探索抗癌策略方面的潜力。
自 噬这是一个基本的生理过程，在维持细胞稳态中起着至关重要的作用。 它涉及通过自我消化过程降解和回收细胞成分，例如蛋白质和受损的细胞器。 这个过程在所有真核细胞中都是保守的，并且是新细胞生成的重要机制。 自噬通过细胞内成分和代谢物去除蛋白质聚集体、缺陷细胞器和细胞内病原体，参与细胞代谢的调节和能量控制，与细胞保护和细胞死亡密切相关。 多种应激状态上调自噬通量，例如营养剥夺、代谢、氧化、病原体、DNA 损伤和蛋白毒性线索。 自噬在多种代谢性疾病的发生发展中起着至关重要的作用。 这种高度动态的过程与免疫、神经退行性疾病、心脏病，尤其是癌症的调节有着内在的联系。 在肿瘤中，许多研究表明，自噬在肿瘤发生的不同阶段具有双重功能：自噬的激活促进肿瘤进展期间的肿瘤细胞存活（保护性自噬）或肿瘤发生初始阶段的肿瘤细胞死亡（细胞毒性非保护性自噬）。 毫无疑问，细胞毒性自噬在抗癌研究领域具有巨大的潜力。 大量证据支持增强的自噬可作为预防癌症发展的措施，尤其是在癌前病变中。 几种批准的药物、实验药物和天然化合物（如二甲双胍、姜黄素、槲皮素和吉西他滨）可以在不同类型的癌症中诱导自噬。 其他自噬诱导剂（例如 obatoclax、维生素 D 类似物和雷帕霉素）与放疗和化疗联合使用时会增加癌细胞死亡。 因此，激活自噬可能是一种有效的策略，迫切需要开发新的、更有效的肿瘤自噬诱导剂**。
磷脂酰肌醇转移蛋白 （PITIP）。它是一种可溶性蛋白质，广泛存在于真核生物中。 哺乳动物 PIP 结合磷脂酰肌醇 （PI） 和磷脂酰胆碱 （PC） 并将其从内质网 （ER） 转移到各种细胞膜。 越来越多的证据表明，PITAPS是多种疾病的潜在靶标，如癌症、神经退行性疾病、杜氏肌营养不良症、炎症和心血管疾病。
为了深入挖掘其抗肿瘤活性和作用机制，率先实现了Microcolin H分子的全合成，单收率超过200 mg，有效解决了这类天然产物的物质问题。 其次，在细胞水平上，已发现微粒蛋白H对胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔抑制活性。 此外，通过应用化学蛋白质组学技术发现microcolin H的直接靶点是磷脂酰肌醇转运蛋白（PITIP）。 通过蛋白质热稳定性实验、分子动力学模拟和胃癌细胞中PitP的敲除导致Microcolin H反应的丧失，证实了PITpp是Microcolin H发挥抗肿瘤活性的直接靶点。
自噬是细胞自我降解的代谢过程，通过诱导自噬，可以清除肿瘤细胞中的异常蛋白质和细胞器，阻断肿瘤的存活和扩散，为肿瘤提供新的策略和途径。 本研究发现，Microcolin H可显著诱导肿瘤细胞LC3向LC3的转化，并增加GFP-RFP-HeLa细胞中自噬体的形成和积累。 Pitp 的敲除 Pitp 导致自噬表型的出现和对 Microcolin H 治疗的反应丧失，这清楚地表明 Microcolin H 诱导肿瘤细胞的自噬和死亡。 最后，microcolin H在动物模型中也显示出良好的抗肿瘤活性，在10 mg kg**组中肿瘤抑制率为74同时，自噬抑制剂HCQ显著减弱了Microcolin H在体内的抗肿瘤作用，进一步证明了Microcolin H通过诱导自噬发挥抗肿瘤活性。
图1肽microcolin H作用于PIPP诱导的自噬以发挥抗肿瘤活性。
此插图由 Gethor Biographics 团队创作
这项工作得到了中国医学科学院多肽创新单元（IRT 15R27）、中国医学科学院医药卫生科技创新项目（2019-I2M-5-074、2021-I2M-1-026、2021-I2M-3-001、2022-I2M-2-002）和**高校基本科研业务费专项资金（LZUJBKY-2023-11、LZUJBKY-2023-CT02、lzujbky-2023-IT19）、国家自然科学（21807053）的支持。 兰州大学基础医学院博士生杨汉格张晓伟王聪和张海龙副教授为共同第一作者。 兰州大学基础医学院易娟副教授、甘肃中医药大学金晓杰副教授、中国医学科学院药物研究所胡宽研究员、博士生王坤为该项目做出了重要贡献。 此外，我还要感谢北京大学王楚教授在质谱分析方面的支持。
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