作者： seacat
临床上一直存在着在靶向**期穿插化疗的做法，旨在延缓靶向药物的耐药性，那么这种做法是否有效呢？日本一项III期研究比较了两组患者，标准组为连续使用靶向药物，实验组先用2个月的靶向药物治疗，然后进行3个周期的化疗，然后继续用靶向药物试验组的无进展生存期较长，但两组之间的总生存期没有差异，穿插化疗看似有效，但并不完全有用，这是怎么回事？
再次研究以**为目标，为期两个月，
穿插三个周期的化疗
AGAIN研究是在日本进行的一项III期临床研究，旨在：评估一线EGFR靶向药物**后铂类双药化疗是否可以预防EGFR靶向药物的获得性耐药并延长生存期
参加研究的患者分为：
标准组：25 例患者接受了 EGFR 靶向单药治疗**、每天 250 mg 吉非替尼或每天 80 mg 奥希替尼**，持续至疾病进展
测试组：25例患者从第1天至第56天每天接受吉非替尼或奥希替尼治疗，随后休息2周;然后在第 113 天进行 3 个周期的顺铂和培美曲塞**治疗，并在第 134 天恢复吉非替尼或奥希替尼**治疗，并持续至疾病进展。
需要注意的是，该实验组的**方案与临床间歇化疗还是有些不同，临床上通常多次穿插化疗，而再次研究只穿插化疗一次和三个周期，穿插化疗是在靶向初期进行的。
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穿插三个周期的化疗，延缓耐药半年
然而，对总生存期没有影响
AGAIN研究的结果在今年的ASCO大会上公布。 研究结果显示，在总体患者中，试验组的中位无进展生存期（PFS）更长，表明耐药性确实延迟了。 具体说来试验组和标准组的中位PFS分别为18个月 vs 12个月（hr=0.762；95% ci: 0.628-0.925）。
无论使用吉非替尼（144 个月 vs 96个月;hr=0.687；95% ci: 0.544-0.867）或奥希替尼（252 个月 vs 204个月;hr=0.812；95% ci: 0.572-1.155），与单纯EGFR靶向药物（标准组）相比，EGFR靶向药物联合化疗（实验组）的PFS获益延长，但奥希替尼组的PFS获益无统计学意义，即获益可能受随机因素影响，尚不明确。
图1 总体患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为实验组。
图2 左为吉非替尼治疗患者的PFS曲线，右为奥希替尼治疗患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为实验组。
还实验组和标准组的中位总生存期（OS）无差异（48 个月 vs 48 个月;hr=0.985；95% ci: 0.772-1.257）。两种EGFR靶向药物分别与吉非替尼（456 个月 vs 432个月;hr=1.016；95% ci: 0.774-1.332）或奥希替尼（两组均未达到[NE];hr=0.835；95% ci: 0.484-1.442），未观察到OS获益。也就是说虽然间歇化疗延缓了靶向药物的耐药时间，但患者的总生存期并未延长。为什么会这样？
图3 整体患者的OS曲线，蓝色组为标准组，红色组为实验组。
图4 左侧为吉非替尼治疗患者的OS曲线，右侧为奥希替尼治疗患者的OS曲线，标准组为蓝色，实验组为红色。
只需推进后续工作
总生存期没有延长
无论是穿插化疗研究还是靶向药物联合化疗，都提前使用后续的铂类双药化疗，联合或间歇铂类双药化疗的PFS大致等于EGFR靶向单药药物的PFS+铂类双药化疗的PFS肯定比单药EGFR靶向药物长，但单药治疗组患者仍可采用铂类双药化疗耐药后，而联合组或间歇组的患者很可能因为已经使用过铂类双药化疗而因耐药或不耐受而无法使用铂类双药化疗。
图5，客观缓解率和随访**方案，蓝色为标准组，红色为实验组，可以看出，无论是随访中的第一**方案还是第二**方案，实验组铂类化疗的采用率均低于标准组。
那么，AGAIN研究是否表明OS不能从间歇化疗中受益？间歇化疗的根本目的其实是掐掉耐药的迹象，同时停止靶向药物，让突变细胞恢复对靶向药物的敏感性。
AGAIN研究是，无论是否有耐药迹象，所有患者在59天后都会接受靶向药物治疗，许多尚未看到明显出现耐药细胞的患者会徒劳地利用化疗的机会，而AGAIN研究只是穿插化疗， 而且在耐药细胞明显时没有间歇化疗，只能等到耐药性在二线。所以Aigain研究的**方案离我们理想的穿插化疗还有点远
CTDNA监测可能有助于与化疗穿插
提高操作系统
AGAIN研究开展得比较早，当时CTDNA技术应用不广泛，很难观察是否有明显的耐药细胞，因此间歇化疗的时机比较机械和僵化。
现在完全有可能CTDNA监测用于确定化疗间歇的时机例如，CTDNA检测呈阳性的患者在靶向**一段时间后可以间歇化疗，化疗后CTDNA返回阴性后，可以停止化疗，等待CTDNA恢复后再穿插化疗，这样间歇性使用化疗可以降低毒性，其次，肿瘤细胞可以保持对化疗的敏感性，以延长化疗的PFS， 最后可以实现OS延长。绝对上述穿插方案仅为理论上的，是否真的有效，仍需临床研究验证。
肿瘤引用
1]kanda， s， et al. a phase iii study comparing egfr tyrosine kinase inhibitor (egfr-tki) monotherapy and egfr-tki with inserted cisplatin (cddp) plus pemetrexed (pem) as a first-line treatment in patients (pts) with advanced non-squamous non–small-cell lung cancer (nsqnsclc) harboring egfr activating mutation (egfr-nsqnsclc): jcog1404/wjog8214l， again study. 2023 asco.
doi: 10.1200/jco.2023.41.17_suppl.lba9009